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國內新發現對抗炎癥風暴和自身免疫性疾病的新型小分子抑制劑
近日，華中科技大學同濟藥學院李華教授、張勇慧教授、周宜榮副教授和沈陽藥科大學無涯創新學院陳麗霞教授在藥物化學頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.205）發表了題為“Discovery of an Orally Active Small Molecule TNF-α Inhibitor”的研究文章，發現了一種新型高效低毒、可口服的TNF-α小分子抑制劑芐吡呤（benpyrine），可用于治療TNF-α介導的炎癥風暴和自身免疫性疾病。
TNF-α主要由活化的巨噬細胞和單核細胞分泌，在炎癥反應和自身免疫性疾病中發揮至關重要的作用，例如敗血癥、類風濕性關節炎（RA）、銀屑病、多發性硬化癥和克羅恩病等。目前上市藥物中的TNF-α抑制劑多是單克隆抗體或融合蛋白，如阿達木單抗和依那西普，在自身免疫性疾病的治療中具有較好的效果，但其穩定性較差、價格昂貴以及較為嚴重的副作用，在一定程度上限制了其廣泛的應用。即使如此，藥王“修美樂”，即阿達木單抗，仍然連續7年位居全球暢銷藥物榜首，2018年全球銷售額高達204.85億美元，衛冕冠軍。
對于TNF-α這個靶點，小分子抑制劑極其缺乏；據估計，全球大約有5~8%的人口受到自身免疫性疾病的威脅，逐年上升的致殘率與死亡率亦提示自身免疫性疾病的診斷與治療正面臨著巨大挑戰。而小分子抑制劑和單克隆抗體相比，在降低費用和方便給藥途徑等方面有很大優勢，因此，TNF-α小分子抑制劑的市場潛力巨大。
目前尚未有上市的TNF-α小分子抑制劑，已知報道的包括聚砜化萘脲蘇拉明類似物和吲哚連色酮衍生物SPD304等，由于其療效低、選擇性差且不良反應嚴重，不適合進一步開發用于抗TNF-α治療。因此尋找高效低毒的TNF-α小分子抑制劑具有廣闊的市場前景和社會意義。
該研究以TNF-α二聚體與SPD304的共結晶結構為模板，對ZINC數據庫中含有600多萬個化合物的先導化合物庫進行虛擬篩選，并結合TNF-α誘導的L929細胞毒性實驗，發現一個有效化合物芐吡呤（benpyrine），對TNF-α具有劑量依賴性的抑制作用。再利用微量熱泳動（MST）技術、ELISA、DARTS和CETSA等實驗表明芐吡呤能夠直接結合TNF-α，阻斷其與受體TNFR的結合；通過分子對接和氨基酸突變分析，并結合MST和L929細胞實驗，發現TNF-α的57位亮氨酸和59位苯丙氨酸是芐吡呤結合的關鍵氨基酸，為后續化合物優化提供了依據；利用RAW264.7巨噬細胞進行NF-κB炎癥通路分析，進一步證明芐吡呤能夠抑制TNF-α或脂多糖（LPS）誘導的IκBα磷酸化和NF-κB/p65的核轉位，從而阻斷NF-κB通路激活，且對細胞無明顯毒性。
進一步研究表明，芐吡呤對小鼠的半數致死量LD50大于2000mg/kg，為低毒性化合物。芐吡呤對小鼠灌胃給藥對膠原誘導的關節炎（CIA）和咪喹莫特誘導的銀屑病有良好的治療作用，顯著緩解其癥狀，且無明顯不良反應。
值得一提的是，芐吡呤對脂多糖(LPS)誘導的小鼠膿血癥模型具有良好的治療效果，大大降低其死亡率，研究結果顯示芐吡呤能夠緩解TNF-α誘導的炎癥風暴，從而減輕急性肝損傷和肺損傷。眾所周知，在本次新冠疫情中，炎癥風暴也是引起許多患者死亡的重要原因。新冠病毒感染人體后，肺部免疫細胞過度活化，產生大量炎癥因子，如IL-6、TNF-α、IFN-γ等，通過正反饋循環的機制形成炎癥風暴。大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，會阻塞肺泡與毛細血管間的氣體交換，導致急性呼吸窘迫綜合征。芐吡呤對TNF-α的直接抑制作用提示其可能可以用于新冠肺炎的治療，而阿達木單抗目前也確實正在進行新冠肺炎的臨床治療研究。
該研究成果目前在線發表在雜志Journal of Medicinal Chemistry
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