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為什么三期臨床試驗對新冠疫苗至關(guān)重要？

可能有人會想：這個問題還用問？！對于所有疫苗都重要，因為只有經(jīng)過三期臨床才能上市。

但上市不是目標(biāo)，為人類提供安全有效的保護(hù)才是。“如果你才認(rèn)識一個人幾天，能不能就相信你和他有過命的交情？”10月16日，江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才接受科技日報專訪，他打了個形象地比方，疫苗也是一樣，才研發(fā)出來不久，不拿“三昧真火”，怎么相信煉出來是不是真能“保你取經(jīng)”。

三期臨床重要，因為它的任務(wù)就是用嚴(yán)謹(jǐn)、詳實的科學(xué)數(shù)據(jù)證明疫苗是不是安全、有效。一個俗語能更形象地概括三期臨床的使命——“路遙知苗力、日久見苗心”！

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三期臨床如“三昧真火”

三期臨床試驗主要是評價疫苗的保護(hù)效力。它的“三昧真火”是用真正的流行發(fā)病區(qū)域、大樣本量（成千上萬）、2個流行季來考驗疫苗。

為保障持久的考驗，三期臨床試驗的驗證時間相對而言是剛性的，一般來說需要2-5年時間，對于傳染病來說，需要經(jīng)過至少兩個流行季。

經(jīng)過“三昧真火”的檢驗，很多備選疫苗會敗下陣來：艾滋病疫苗人體臨床試驗已失敗200余次，還有一些呼吸道傳染疾病的疫苗也尚未成功（如單純皰疹疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等）。

“新冠疫苗的三期臨床由于疫情防控的緊迫性，目前認(rèn)為受試者全程免疫后需要持續(xù)至少2個月時間，而現(xiàn)在流行的12月底見分曉的說法主要是指獲得初步結(jié)果（如做到一半的數(shù)據(jù)）的時間。”朱鳳才說，只有這樣，疫苗本身、疫苗與人體間的相互作用、臨床研究方法的選擇等這些可能出現(xiàn)紕漏的地方，才有可能被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而不斷地修正，以避免在上市大量使用時出現(xiàn)事故。

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殘酷的驗證，三期臨床試驗

有效的前提是“有人感染”！

如果說三期臨床前疫苗初步有效的驗證是“文戲”，那在三期臨床中就是真正的“實戰(zhàn)”，是獲得關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)。為什么說之前是“文戲”呢？例如在二期臨床的初步有效性驗證中，通過檢測中和抗體的濃度來間接證明有效性。在臨床前試驗，通過動物試驗來證明疫苗可能的保護(hù)力。

“三期臨床主要觀察納入研究人群的發(fā)病情況才可以評估疫苗的效力。”朱鳳才解釋，“只有比較疫苗接種人群和未接種人群的出現(xiàn)新冠肺炎病例的情況，才能對新冠疫苗的保護(hù)效力進(jìn)行評估。”

真正的“實戰(zhàn)”中，必然有人會被感染，才能證明有人因為接種疫苗而不被感染，這樣才能證明疫苗的保護(hù)力。

三期臨床試驗終點體現(xiàn)了這一點。國際上認(rèn)為新冠疫苗全程接種14天后，需要對照組有人因感染新冠病毒而患新冠肺炎，才能到達(dá)測試終點，并對感染人數(shù)的具體數(shù)值有所要求。例如美國Moderna公司公布的計劃顯示，其需要3萬名受試者，對照組出現(xiàn)151人感染新冠肺炎時為終點，阿斯利康與之相近，終點為3萬名受試者，150人感染。

可見三期臨床試驗什么時候結(jié)束，是計劃不來的，而是看三期臨床試驗中的對照組，也就是注射安慰劑而未注射疫苗的人群中，有沒有人因感染新冠病毒而患病。

3

這幾個答案，只有三期臨床能給！

疫苗的保護(hù)效力是多少？這是只有三期臨床能給出的答案。

對大多數(shù)病毒疫苗而言，要求其保護(hù)效力在75%以上。對于新冠疫苗而言，WHO指南規(guī)定，在隨機(jī)對照試驗中，疫苗效力至少要達(dá)到50%（可信區(qū)間下限至少30%）。

或許對于某個人來說，保護(hù)與不保護(hù)是0和100%的區(qū)別，但這個從整體人群積累而得到的數(shù)字和每個人獲得保護(hù)的概率相關(guān)。

而二期臨床試驗中產(chǎn)生的中和抗體的量和比例，只是間接的證據(jù)，并未回答該抗體是否有保護(hù)人體免受病毒攻擊的能力。

還有一些需要長期觀察才會獲得解答的問題。例如，疫苗急性毒性反應(yīng)是怎樣的，疫苗的免疫病理反應(yīng)如何？

“前者大家很熟悉，就是注射后會發(fā)生的紅腫、發(fā)燒等，但只要在一定的可接受范圍內(nèi)這些往往不阻礙疫苗獲批。”朱鳳才說，只有嚴(yán)重不良反應(yīng)、疫苗相關(guān)的特定的不良反應(yīng)、接種疫苗后仍發(fā)生了重癥病例等，會左右疫苗的命運。

而疫苗的免疫病理反應(yīng)則需要接種較多的人群并隨訪觀察更長時間才會顯現(xiàn)出來，因為機(jī)體的免疫反應(yīng)是體內(nèi)一個十分復(fù)雜的過程。

朱鳳才給了一個非常形象的比方，幫助理解免疫病理反應(yīng)——“就比如一個單位有工作能力強(qiáng)的精兵強(qiáng)將若干（疫苗中的功能性成分免疫原性非常好），但無所事事、站著看的、甚至添亂的也不少（除了功能性成分之外的其他蛋白），你很難保證這些人時間長了會不會來搗亂。”朱鳳才說，疫苗產(chǎn)品的成分比較復(fù)雜，在歷史上，即便獲批臨床也存在由于安全性出現(xiàn)問題而退市的情況。

“新冠疫苗的研發(fā)截至目前仍處于先解決‘有無’的階段。它真正的保護(hù)力如何必然需要三期臨床試驗大人群、長時間的‘考驗’ ，人們才能獲得科學(xué)客觀的答案。”朱鳳才說，因此，新冠疫苗的研發(fā)之路仍將持續(xù)較長時間。

* 作者： 科技日報記者 張佳星

來源：科技日報