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全世界都在找新冠肺炎的特效藥。

目前到底有沒(méi)有新冠特效藥呢？先來(lái)看兩個(gè)有意思的問(wèn)題：

蝙蝠，為什么身上能攜帶超過(guò) 170 多種兇險(xiǎn)無(wú)比的病毒，卻能免受其害呢？

人類能否可以從蝙蝠身上找到對(duì)付多種病毒的普適性思路？

“超級(jí)毒王”蝙蝠，一個(gè)萌萌噠卻開(kāi)了掛的哺乳動(dòng)物

近日，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、杜克-新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中國(guó)疾控中心、中科院動(dòng)物研究所、美國(guó)杜克大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv在線發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。

這項(xiàng)研究對(duì)蝙蝠細(xì)胞的兩萬(wàn)多個(gè)基因挨個(gè)進(jìn)行篩查后，發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同的新宿主基因：MTHFD1。

再接再厲，研究團(tuán)隊(duì)最終發(fā)現(xiàn)宿主蛋白基因MTHFD1的抑制劑carolacton可有效抑制新冠病毒的復(fù)制。

Carolacton是一種天然產(chǎn)物，被作為抗生素候選分子用于抑制細(xì)菌的菌膜生成。

令人振奮的是，通過(guò)與中國(guó)疾控中心合作，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)carolacton也能有效的抑制新冠病毒在人體細(xì)胞中的復(fù)制，而且抗病毒有效濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于細(xì)胞毒性濃度，展示出了良好的成藥性。

清華大學(xué)主導(dǎo)的這項(xiàng)研究也不是專門為了針對(duì)COVID-19，而是目標(biāo)直指星辰大海，他們好奇得想要解開(kāi)“為啥蝙蝠百毒不侵”的謎團(tuán)，進(jìn)而發(fā)明出能抵抗所有病毒的藥物，使人類徹底擺脫病毒的危害，沒(méi)想到順帶把COVID-19也給解決了……

其實(shí)病菌與人體的免疫系統(tǒng)已經(jīng)博弈了千萬(wàn)年，雙方在較量中同步進(jìn)化，各有輸贏。

人類免疫系統(tǒng)主要面對(duì)兩大對(duì)手，一種是細(xì)菌，一種是病毒。

細(xì)菌（病原細(xì)菌）一般是人體細(xì)胞1/10，它們侵入細(xì)胞內(nèi)部，汲取細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，致使器官壞死。霍亂弧菌、梅毒、麻風(fēng)、白喉、結(jié)核桿菌都是人類殺手，近代人類發(fā)現(xiàn)青霉素等抗生素，對(duì)病原細(xì)菌取得了暫時(shí)性戰(zhàn)略勝利。

另一大對(duì)手是病毒，比細(xì)菌、細(xì)胞小數(shù)千倍，它侵入細(xì)胞內(nèi)部，汲取營(yíng)養(yǎng)瘋狂復(fù)制，最后脹破細(xì)胞噴涌而出，如法炮制致使人類死亡。

多年來(lái)治療病毒主要依靠疫苗。

經(jīng)過(guò)幾百年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)干預(yù)之后，細(xì)菌逐漸妥協(xié)，越來(lái)越傾向于寄生。病毒依然頑強(qiáng)，繼續(xù)與人類對(duì)抗到底。

總體來(lái)說(shuō)，人類依靠醫(yī)學(xué)發(fā)展占得上風(fēng)，但這次COVID-19病毒打響了“反擊戰(zhàn)”，給驕傲自大的人類當(dāng)頭棒喝。

從SARS、埃博拉，到2019年的新冠肺炎，病毒引起的傳染性疾病一直嚴(yán)重危害全人類健康，痛定思痛，我們深刻體會(huì)到當(dāng)務(wù)之急是對(duì)于抗病毒藥物的研發(fā)。

人類急需通用的抗菌藥！

傳統(tǒng)的抗病毒藥物以病毒蛋白作為靶點(diǎn)，它們?cè)趹?yīng)對(duì)不斷出現(xiàn)的多種不同類別的病毒時(shí)很難發(fā)揮作用，而且病毒也很容易通過(guò)突變自身基因而產(chǎn)生耐藥性。

由于多種病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制需要很多共同的宿主蛋白才能完成復(fù)制周期，所以有沒(méi)可能開(kāi)發(fā)一種普遍性藥物，能同時(shí)抵抗多種兇殘的病毒？這正是此次聯(lián)合研究的目的所在。

6500萬(wàn)年前，一場(chǎng)地球浩劫導(dǎo)致了恐龍的大滅絕，而蝙蝠幸存了下來(lái)。

沒(méi)點(diǎn)看家本領(lǐng)怎么行？

諸多證據(jù)支持蝙蝠是人類史上幾次大規(guī)模致病病毒的共同天然宿主，病毒從蝙蝠到某個(gè)中間宿主傳播最導(dǎo)致疫情大爆發(fā)。

為什么蝙蝠能跟170多種劇毒和諧生存？

1. 蝙蝠是唯一會(huì)持續(xù)飛行的哺乳動(dòng)物，飛行造成它的基因跟其他哺乳動(dòng)物或人都不同，這個(gè)基因決定它的免疫通路會(huì)保持一定量的防御狀態(tài)，但不會(huì)免疫過(guò)激。

當(dāng)感染SARS等病毒時(shí)，人最后會(huì)死于過(guò)度炎癥反應(yīng)，但蝙蝠的炎癥反應(yīng)和先天免疫不會(huì)過(guò)激，所以它很安全。

2. 蝙蝠體內(nèi)總是保持了一定量的干擾素表達(dá)。干擾素是一個(gè)很關(guān)鍵的抗病毒蛋白，能在蝙蝠體內(nèi)開(kāi)啟“全天候保護(hù)”的防御機(jī)制

基于以上背景，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始用“窮舉法”來(lái)對(duì)基因做篩選。通過(guò)CRISPR和siRNA技術(shù)，研究者分別構(gòu)建了黑妖狐蝠腎上皮細(xì)胞的全基因組CRISPR文庫(kù)和蛋白siRNA低表達(dá)文庫(kù)。然后挨個(gè)敲除基因觀察與流感病毒復(fù)制的反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)共敲除了21,300個(gè)不同的基因，分別干擾了18,328個(gè)不同mRNA，從中找到了20多個(gè)病毒復(fù)制所依賴的宿主因子。然后再拿腮腺炎病毒和察卡病毒來(lái)一遍。

結(jié)果還真讓研究者給找到了！

研究人員分別在兩種文庫(kù)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了幾十種可能的“材料”，其中兩組都發(fā)現(xiàn)了同一個(gè)病毒關(guān)鍵宿主因子MTHFD1。

同時(shí)，MTHFD1在蝙蝠體內(nèi)表達(dá)量顯著低于人類。

蝙蝠因?yàn)檫@種“材料”特別少，所以病毒在它們體內(nèi)的增殖效率很低。再加上蝙蝠超強(qiáng)的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致病毒在蝙蝠體內(nèi)很難像在人體中那樣快速增殖。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， MTHFD1的抑制劑carolacton，對(duì)于上述病毒的復(fù)制有非常強(qiáng)的抑制作用。這個(gè)現(xiàn)象在蝙蝠和人類細(xì)胞都很顯著。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)將在動(dòng)物感染模型上進(jìn)一步對(duì)carolacton及其衍生物的抗病毒功能進(jìn)行臨床前測(cè)試，希望能將其作為一種廣譜抗病毒藥物早日推向臨床。

這個(gè)研究有多么重要的意義？

堪比人類在同細(xì)菌的戰(zhàn)斗中，明發(fā)現(xiàn)了抗菌的青霉素！