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為了提高核酸檢測的檢出率，近期一些省市增加了肛拭子檢測。這樣的做法究竟是否能夠提高檢出率？

第一財經記者對一些多次核酸檢測陰性病例進行了分析，發現并非如此。檢出率是與核酸診斷試劑靈敏性緊密相關。

確診病例曾多次核酸陰性

1月24日，河北省衛健委公布了23日確診的17個病例軌跡，其中病例15確診歷程有點曲折。

河北藁城區的疫情始于1月2日的一例確診病例。這引發了以藁城區增村鎮小果莊村為核心的周邊村莊的疫情。而23日確診的病例15，就是距離小果莊村2公里的劉家佐村的一位村民。

根據官方公布的軌跡，確診病例15：男，57歲，藁城區增村鎮劉家佐村人，為1月6日第25號確診病例的丈夫。2020年12月27日至31日居村無外出；2021年1月1日騎電動車至增村鎮小果莊村水產特賣商店購物；1月2日至1月9日居村無外出，期間3日、4日、5日、8日4次核酸檢測均為陰性；1月10日轉運至藁城區指定隔離點進行集中隔離醫學觀察，當日核酸檢測呈陰性；1月11日因發熱轉運至晉州市人民醫院發熱門診，直至1月21日均在發熱門診隔離病房進行治療，期間8次核酸檢測均為陰性；1月22日核酸檢測呈陽性，由120負壓救護車轉運至石家莊市人民醫院建華院區，1月23日診斷為確診病例。

病例15在1月11日前做了4次核酸，皆為陰性。根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》所描述的臨床癥狀，潛伏期 1～14 天，多為 3～7 天。那么，在1月11日前出現的核酸陰性，按照病程進展，可能不會引發更多的人注意。這可以理解為，在病毒復制載量不夠高時，尚無法被檢測出。

但值得注意的是，1月11日，病例15已出現發熱癥狀，即已經到了臨床癥狀出現的時候。在11日-21日發病期間，患者進行了8次核酸檢測，結果皆為陰性，直到1月22日核酸檢測為陽性。

多次核酸檢測為陰性，在石家莊的核酸篩查中不少見。

第一財經記者不完全統計發現，在石家莊市1月15日~21日確診的222例病例中，一次核酸檢測就發現陽性的比例占14.4%（32個病例），其余190個確診病例的核酸檢測次數為2~10次，最為常見的是3~4次。1月20日確診的一病例，第10次核酸檢測后確診。核酸檢測從1月3日持續到1月20日，時間跨度達17天。

當前新冠疫情的傳染源主要是確診患者和無癥狀感染者，而在潛伏期即有傳染性是突出特點。如果不能在第一時間發現它的存在，就給病毒進一步傳播帶來機會，特別是在防控全靠一紙核酸診斷報告的情況下，早一天發現感染者成為關鍵。

在排除病毒窗口期或者說潛隱期的時間段1-7天內，核酸診斷試劑不能檢出的時間超過8天以上，并多次核酸陰性的現象值得究其原因。

病例15的檢測過程

石家莊市病例15的實際檢測過程是怎樣的呢？

據第一財經調查，1月11日患者因發熱轉運至某醫院。該醫院使用某核酸檢測試劑，檢測結果為陰性，這種連續陰性持續到18日上午。

由于病例15已經出現了臨床癥狀，對于這種核酸持續陰性，醫院只好使用其他核酸診斷試劑進行差別檢驗。

18日下午，該醫院對該患者，使用兩種核酸診斷試劑進行差別檢測。

先是使用S企業配套采樣管取樣，核酸檢測為陽性，該樣本復測也是陽性，擴增曲線標準，dt值正常。之后，用該醫院之前采購的某企業A核酸診斷試劑的配套采樣管對同一個樣本取樣，用該企業的快檢方法（不提取）和普通方法（磁珠提取）檢測都是陰性。同時還取了一個樣本送中醫院，用RT-PCR雙靶試劑再檢測，依然是陰性。根據目前國家的指南要求，因為RT-PCR試劑檢測為陰性，所以當天沒有報告陽性病例。

為了報告的準確性，1月22日，該院再次對該患者使用S企業保存液取樣，檢測為陽性，該樣本復測也是陽性，擴增曲線標準，dt值正常。22日，同樣用A企業核酸診斷試劑也取樣檢測了，快檢和普通方法都是陰性。不過，該院為了進一步求證，對該患者進行了抗體檢測。結果是：抗體陽性。

中國疾控中心研究員李中杰等發表在《中華流行病學》雜志上的文章《新型冠狀病毒感染者特異性抗體動態變化特征》稱，多項研究發現，部分新冠病毒感染者（含確診病例和無癥狀感染者）在發病后（或首次核酸檢測陽性后）1周內就可以檢測到特異性IgM抗體，陽性率約為11.1%~50.0%；發病后第2周，特異性IgM抗體水平上升達到或接近峰值狀態，陽性率增加至59.7%~86.7%。

由此可見，雖然A企業核酸診斷試劑的檢測結果為陰性，但抗體陽性證明此患者已感染新冠病毒，且處于發病一周后。

為何出現假陰性

對于上述案例，很多人會自然將之歸為核酸診斷試劑的假陰性。但這個“假”，超越了“假陰性”的定義，特別是在已發病的患者身上。

目前，核酸檢測是確診新冠肺炎的“金標準”，只有通過核酸檢測陽性才能確診。但“假陰性”一直存在，并且導致假陰性的原因也很多，比如檢測試劑盒性能；標本未采集到含有病毒的細胞；采樣部位與病期不一致；核酸提取的效率與純度，體外診斷試劑靈敏度差異；病毒變異性；規范的臨床實驗室等。每個環節都會影響最終的檢測結果。

上述假陰性，究竟是操作層面的問題還是試劑本身的問題所致？第一財經記者采訪了核酸診斷試劑領域的專家，對不同的核酸診斷試劑進行了分析。

“單純就這個病例檢測過程看，總共采了十多次樣本，每次采樣都是單靶試劑陽性而PCR雙靶試劑陰性，不太可能每次采樣都出問題。也就是說，可以排除樣本采集和處理環節操作不規范導致假陰性的因素。由此，問題在于核酸診斷試劑本身。”這位專家分析稱。

上述專家表示，此案例中兩個試劑的不同之處在于，S企業是單靶點試劑，檢測下限為250拷貝/mL，試劑盒內完整的包括了提取和擴增試劑；A企業不論是快檢還是普通試劑都是雙靶標試劑，檢測下限500拷貝/mL。前者試劑的靈敏度比后者高，所以同時出現了一個陽性而另一個陰性的結果。

從試劑研發機理來說，檢測靶標越多，所需引物探針數量越多，相互干擾越嚴重，靈敏度越低。因此，檢測靶標越多，漏檢的可能性反而越大。該案例/臨床數據都證明了這點。“這可能是此案例多次核酸陰性的核心因素所在。”上述專家表示。

關于核酸診斷試劑靈敏問題

雖然細節不完全相同，但上述類型的“假陰性”也在其他地方發生過。

核酸診斷試劑分為單靶點和雙靶點產品。

在《新型冠狀病毒感染的肺炎實驗室檢測技術指南（第二版）》中要求雙靶標檢測結果同時為陽性方能確認病例為陽性，由此帶來了臨床使用環節的尷尬，唯雙靶標檢測試劑為風向標，忽略檢測試劑的靈敏性。

國家衛健委臨床檢驗中心和FIND（世衛組織創新診斷基金會）曾經的評價結果顯示：單靶標試劑和雙靶標試劑性能相比，具有更高靈敏度（平均ct值最小，可理解為更快確認陽性）；單靶標試劑對陽性樣本的檢出率要高于雙靶標試劑。

在臨床應用環節，第一財經的調研發現，有關新冠核酸診斷試劑招采的信息中發現，有些省份醫保物價明確寫明雙靶試劑，導致單靶試劑無法使用；有地方疾控中心的內部文件要求不能用單靶。還有些省份，雖然沒有官方文件，各地醫療機構盡管在發熱門診、急診等有需求，但核酸檢測限定在RT-PCR和雙靶上，醫院相關領導也不想承擔額外的風險。

“不管單雙靶，重要的是核酸診斷試劑的靈敏性要高，不能只因為政策文件而掣肘臨床的應用。”前述專家表示。

關于核酸診斷試劑靈敏問題，國家相關部門已經發出了通知。

2020年12月28日，國務院應對新型冠狀病毒肺炎疫情聯防聯控機制醫療救治組印發了《關于印發醫療機構新型冠狀病毒核酸檢測工作手冊（試行 第二版）的通知》（下稱《通知》）。《通知》要求，對集中隔離人員，要通過鼻咽拭子采集上呼吸道標本，并選擇高靈敏（檢測限≤500拷貝/ml）的試劑。同時要求，“原則上，提取試劑、提取儀、擴增試劑和擴增儀應當配套使用，并在檢測前進行性能驗證”。

“不得不說，帶來假陰性的一個原因還有提取試劑、提取儀、擴增試劑和擴增儀不兼容。由于最低價采購，很多地方采集的這些產品來自不同的廠家，對檢測結果也有影響。”前述專家表示。

提高核酸診斷試劑靈敏性問題，成為當前急需要解決的工作。