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結核病是由結核分枝桿菌（Mtb）引起的古老疾病。根據世界衛生組織（WHO）2020年公布的數據顯示，結核病是全球十大死因之一。2019年全球約有1000萬新發患者，約有141萬人死于該病。結核病是僅次于新冠的致死性傳染病。在我國，每年新發結核病患者數量多達90萬，我國是全球30個結核病高負擔國家之一。

近日，北京師范大學生命科學學院邱小波教授合作揭示結核分枝桿菌抑制宿主固有免疫的全新泛素化修飾酶。相關研究結果已在線發表于EMBO Reports，題為“M. tuberculosis protein kinase G impairs host immunity by acting as an unusual ubiquitinating enzyme”。中國科學院微生物研究所劉翠華研究員團隊的汪靜、葛浦浦和雷澤慧為共同第一作者，劉翠華研究員、北京師范大學邱小波教授以及中國科學院微生物所高福院士為共同通訊作者。

結核分枝桿菌編碼的關鍵病原蛋白絲/蘇氨酸蛋白激酶（PknG）在其感染過程中可被分泌至宿主細胞的胞質中，干擾宿主固有免疫信號通路。邱小波教授最近與中科院微生物所劉翠華研究員和高福院士合作發現PknG可作為泛素（Ub）激活酶(E1)、去泛素化酶(DUB) 和泛素連接酶(E3)促進宿主細胞中腫瘤壞死因子受體相關因子2（TRAF2）和TGF-β激活激酶1（TAK1）的泛素化和降解, 從而抑制宿主NF-κB 信號通路和固有免疫（Wang et al., EMBO Reports, online）。PknG 催化泛素與泛素耦合酶 (E2) UbcH7 以異肽鍵結合 (UbcH7 K82-Ub isopeptide bond), 而不是通常的硫酯鍵（C86-Ub thiol-ester bond）。隨后，PknG又作為去泛素化酶（DUB）將泛素從與UbcH7形成的中間產物中釋放出來并轉移至其底物TRAF2和TAK1。PknG的蛋白激酶活性中心的氨基酸序列與人類的相關激酶高度相似，不宜作為藥物靶點，而其泛素相關活性中心的序列沒有發現與人類蛋白的同源性。因此，PknG泛素修飾活性位點可能為抗結核新藥設計提供全新的理想靶點。

MtbPknG通過催化非經典的泛素化反應抑制宿主固有免疫的模式圖

該研究首次發現了Mtb 中PknG具有E1、DUB、E3三重活性并可靶向宿主固有免疫系統中關鍵蛋白（TRAF2和TAK1）。揭示了泛素化過程可以由非經典的級聯反應催化實現。經典的泛素化修飾是一個由E1、E2和E3依次催化的三步酶促級聯反應。PknG通過其新型的類泛素（Ubl）結構域與E2蛋白UbcH7互作，并作為E1促進Ub與UbcH7的共價結合，同時可進一步利用其DUB活性催化Ub自UbcH7-Ub解離以獲得活化的Ub。令人驚奇的是，PknG直接催化Ub以異肽鍵的形式結合至UbcH7的Lys82位點，而非形成經典Cys86位點由硫酯鍵連接的PknG-Ub中間體。最后，PknG可作為E3將活化的Ub轉移至底物蛋白上而完成泛素化。

該研究得到國家自然科學基金委項目、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、國家重點研發計劃項目、國家科技重大專項以及中國科學院青年創新促進會人才項目的資助。

延伸閱讀:

邱小波，1963年7月出生，博士生導師。2008年至今北京師范大學生命科學學院細胞生物學系教授。邱小波教授先后獲選為國家杰出青年和“百千萬人才工程”國家級人選，享受國務院政府特殊津貼。主持編寫了專著《泛素介導的蛋白質降解》（2008）和《泛素家族介導的蛋白質降解和細胞自噬》（2020），作為副主編參與編寫了全國高等教育醫學數字化規劃教材《醫學細胞生物學》（2015）。近年來，主持國家基金委重點項目和重大研究計劃集成項目、科技部國家重點研發計劃項目等多個國家級重大研究項目。主要研究泛素化及乙酰化介導的蛋白質降解及其對細胞增殖、凋亡、自噬和精子發生的調控，取得了一系列原創性成果， 結果以通訊作者發表在Cell (2013) 、Nature Immunology (2015) 和PNAS（2019）等國際權威期刊，受邀在許多國內國際學術會議作大會報告。