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以下文章來源于生物世界 ，作者生物世界

撰文丨nagashi

來源 | 生物世界公眾號

COVID-19大流行，是近百年來人類遭遇的影響范圍最廣的全球性大流行病，隨著國內疫情防控放開，全國各地接踵迎來感染高峰，許多人已經陽康，或是正在陽康的路上。然而，即使已經康復，新冠感染導致的后遺癥依舊令人擔憂。

新冠后遺癥也被稱為“長新冠”（Long COVID），世界衛生組織（WHO）將其定義為：在新冠感染后3個月依然存在癥狀，至少持續2個月，并且無法用其他診斷來解釋。其中，易疲勞、呼吸急促、胸痛、味覺嗅覺消失以及更為嚴重的心肌炎都是常見的新冠后遺癥。

近期，新冠康復者容易患心肌炎的問題引起公眾強烈的關注，一些表明在陽康后劇烈運動導致急性心肌炎的聊天截圖也在微信群、朋友圈廣泛流傳。而最近，Nature Medicine 期刊發表的一項大規模研究顯示【1】，成年人接種新冠疫苗與心肌炎風險小幅增加有關，而感染新冠病毒則與心肌炎、心包炎和心律失常風險大幅增加有關。

那么，新冠感染導致心肌炎的具體機制是什么？什么人在感染新冠后更容易患心肌炎呢？

近日，美國南卡羅萊納大學醫學院 Tan Wenbin團隊在預印本平臺 bioRxiv 上發表了題為：The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice 的研究論文【2】。

該研究表明，在高脂飲食誘導的肥胖小鼠體內，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）會誘導心肌細胞線粒體代謝相關基因的長期轉錄抑制，導致心臟纖維化并降低肥胖小鼠的心肌收縮能力，最終表現為心肌損傷。

COVID-19是由新冠病毒（SARS-OoV-2）感染導致的急性呼吸道綜合征，新冠病毒是通過其刺突蛋白（S蛋白）與人體細胞表面的ACE2受體結合而入侵和感染的。隨著新冠大流行的發展，包括心血管癥狀在內的新冠病毒急性后遺癥已成為新的健康威脅。

之前的研究顯示，與代謝相關的疾病，如糖尿病、心血管疾病、高血壓和肥胖等，是導致新冠患者出現嚴重癥狀的危險因素。

Tan Wenbin

此前，Tan Wenbin團隊已經證明，COVID-19患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平降低，并與疾病的嚴重程度和死亡率相關。

不僅如此，在機制上，脂質已被證明是冠狀病毒傳播、復制和運輸的關鍵貢獻者，而刺突蛋白也被證明可以損害宿主細胞的脂質代謝。這些證據表明，血脂和肥胖是影響COVID-19嚴重程度的重要因素。

LDL-c聯合SR-B1增強新冠病毒進入細胞

在這項最新研究中，Tan Wenbin團隊構建了具有SARS-CoV-2表面親和性的S蛋白假病毒（Spp），用于體外細胞感染實驗以及體內小鼠試驗，以此探索新冠感染導致心血管疾病的具體機制，及其與肥胖的聯系。

研究團隊首先在人類皮膚毛細血管內皮細胞（HDMVECs）、巨噬細胞（MØ）和心肌細胞樣H9C2細胞中進行了病毒感染實驗。他們發現，LDL-c與Spp的親和力非常高，比常規的VSV-G慢病毒高10倍。

LDL-c與Spp病毒具有極高的親和力

進一步研究顯示，LDL-c可以聯合細胞表面的B類1型清道夫受體（SR-B1）增強Spp進入細胞的能力，而SR-B1抑制劑BLT-1可以抑制LDL-c增強Spp進入細胞的能力，但一種抗LDL受體（LDLR）的抗體未能阻斷HDMVEC中LDL-c增強的Spp進入。這一數據表明，SR-B1，而不是LDLR，解釋了LDL-c增強的Spp細胞攝取。

LDL-c與SR-B1促進Spp病毒進入細胞

緊接著，研究團隊在小鼠中進一步探究了Spp病毒是否與脂代謝以及心血管系統存在聯系。研究人員發現，與正常飲食（NCF）小鼠相比，高脂飲食（HFD）小鼠的血清總膽固醇、LDL-c/VLDL-c（極低密度脂蛋白固醇）和HDL-c水平顯著升高。此外，高脂飲食小鼠的心臟、脂肪組織和腎臟中的SR-B1蛋白水平顯著升高，但在肝、肺和脾臟中沒有顯著升高。

肥胖增強新冠感染，且反應更為劇烈和持久

研究團隊使用的Spp病毒是沒有復制能力的假病毒，它們會在一段時間后逐漸被清除殆盡。但令人驚訝的是，在感染24h后，Spp病毒在高脂飲食小鼠的心臟、主動脈和脂肪組織中仍處于較高水平，相比之下，正常飲食小鼠的心臟病毒載量在24h后被清除。這一結果表明，Spp對高脂飲食小鼠的心血管組織和脂肪組織有極強的親和力，并因此頑固殘留。

高脂飲食導致Spp病毒在心臟、主動脈和脂肪組織積累

那么，Spp病毒在高脂飲食小鼠中高度親和心肌細胞并在其中積累會導致什么后果呢？為了回答這一問題，研究團隊檢測了兩組小鼠在感染前后的轉錄組變化：

在正常飲食小鼠中，感染前后的心肌組織有30個基因存在表達差異，其中19個上調，11個下調；但在高脂飲食小鼠中，共有548個基因存在差異，表明Spp病毒感染對高脂飲食小鼠的心肌組織的基因表達有顯著影響。

Spp病毒感染對高脂飲食小鼠的心肌組織的基因表達有顯著影響

更重要的是，在Spp病毒感染3周后，高脂飲食小鼠仍有209個差異表達基因，包括69個上調轉錄本和140個下調轉錄本。GO分析顯示，富集的上調基因的功能注釋為GTPase活性和GTP結合；富集的下調基因則與電子轉移活性和質子跨膜轉運體活性相關，特別是涉及線粒體呼吸鏈（MRC）的三個基因家族簇顯著下調，包括ATP合酶、NDUFs和COXs。

肥胖小鼠在感染后出現心臟纖維化和心肌損傷

不僅如此，研究團隊還觀察了Spp病毒感染對小鼠心臟纖維化的影響。他們發現，在感染6周后，正常飲食小鼠的心臟無明顯改變，但高脂飲食小鼠的心肌組織卻發生了明顯的纖維化。

除了形態學觀察，研究團隊還通過超聲心動圖測試了高脂飲食小鼠的心臟功能，研究結果顯示，與未感染組相比，接種Spp病毒24周后高脂飲食小鼠的心臟射血分數（EF）和縮短分數（FS）顯著下降，而左心室收縮末期直徑和容積則顯著增加，表明心肌收縮力降低、心肌出現損傷。

Spp病毒感染6周后，高脂飲食小鼠的心肌組織發生了明顯的纖維化

總而言之，這項研究表明，高脂飲食誘導的肥胖可以增強新冠病毒進入細胞的能力，促使病毒在心血管系統中積累，而新冠病毒的S蛋白會誘導心肌細胞線粒體代謝相關基因的長期轉錄抑制，導致心肌代謝異常，最終表現為心肌纖維化增加、心肌功能受損。

由此看來，肥胖是影響新冠嚴重程度的一個重要風險因素，肥胖患者在陽康后應當盡量多休息，給身體更多的修復時間，同時減少劇烈運動，并時刻關注自己的身體狀況，避免出現心肌炎等嚴重的新冠后遺癥！

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01630-0

2. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.01.05.522853v1