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新冠疫情爆發已經一年有余，但一波波的高潮仍然不斷沖擊著人類社會。美國前國務卿基辛格認為，新冠疫情永久性的改變了人類社會；哈佛大學的研究表明，7年之內，人類社會都無法回到過去的狀態。近期越來越多的研究表明，放棄嚴格的隔離管控，單純依賴疫苗無法鏟除新冠。但鑒于各國的實際情況，嚴格管控是不現實的。因此，在疫苗之外，開發特效藥物，儲備防疫物資，仍然是目前解決新冠問題的必由之路。近日，賓夕法尼亞大學Sara Cherry實驗室和麻省醫科大學Katherine A. Fitzgerald實驗室在Science immunology背靠背發表的兩篇文章表明，STING激動劑diABZI可以抑制新冠進程的。該研究為特效藥物的研發指明了方向。

STING激動劑可以強烈的抑制病毒感染

為了尋找有效的抗病毒藥物，Cherry團隊選取了75種PRR sensing pathways（免疫通路）的激動劑，將其分別添加至感染了SARS-CoV-2的Calu-3細胞系中。實驗結果表明，有9中激動劑對病毒復制的抑制可以達到10倍以上，其包括兩種CDNs (2'2'-cGAMP and 2'3′-cGAMP), 四種TLR7激動劑(imiquimod,gardiquimod,loxoribine以及adilipoline)和HMW poly(I:C)。進一步的研究表明，STING激動劑CDNs對病毒感染具有劑量依賴的抑制能力，其最高可以降低病毒拷貝數100倍以上（圖1）。

因此，作者認為，STING通路的激動劑，可能是潛在的新冠治療藥物。因此，作者采用了更具有藥物潛力的化合物diABZI重復了實驗。結果表明，STING激動劑diABZI同樣可以有效的抑制病毒感染。無獨有偶，Fitzgerald團隊的獨立研究表明，0.1um的diABZI可以有效的抑制病毒在肺上皮細胞ACE-A549中的復制。因此，兩項獨立研究互相驗證，提示了STING激動劑可以強烈的抑制新冠病毒的感染，因而其具有候選藥物的潛力。

圖1. STING激動劑可以強烈的抑制病毒感染

diABZI可以在體內抑制新冠病毒復制

新冠藥物研發的一個難點是，很多藥物在永生細胞系中表現出了優秀的潛力，但在體內功能卻不盡人意。因此，為了進一步驗證diABZI的效果。作者采用人類原代細胞重復了實驗，其結果表明，diABZI具有和瑞德希韋同樣優秀的抗病毒能力（圖2）。

更進一步的，K18-hACE2-轉基因小鼠在感染新冠病毒后，給與diABZI治療，其感染進程顯著的受到了抑制，對照組中病毒載量迅速升高，小鼠體重則顯著降低，而diABZI治療組的小鼠，其體內病毒載量顯著降低，體重則一直保持在相對穩定的狀態。因此，diABZI可以在小鼠體內以及人類原代細胞中，顯著的抑制病毒復制以及發病進程。

圖2. diABZI可以在體內抑制新冠病毒復制

diABZI對南非突變株具有優秀的抑制能力

目前疫苗防疫策略的一大缺點是，病毒的突變速度遠遠超過了疫苗的開發速度。無論是英國突變株還是南非突變株，現有疫苗所誘發的中和抗體對其S蛋白的親和力均呈現降低。隨著印度疫情的進一步發展，新型突變株是否能夠完全逃逸現有疫苗，是我們面臨的一個嚴峻問題。

理論上來說，diABZI的作用機制是激活STING通路，因而其可以在一定程度上規避病毒S蛋白突變所造成的免疫逃逸。為了驗證這個觀點，作者采用南非突變株B.1.351重復了上述實驗。結果表明，無論是體內還是體外，diABZI對南非突變株均具有顯著的抑制作用。

總結和展望

Science immunology背靠背發表的兩篇文章，各自獨立發現了STING激動劑diABZI可以有效的抑制新冠病毒復制，因而具有潛在的應用價值。但是，小公子個人認為，這兩篇文章均陷入了目前新冠研究的一個怪圈，即為了發文章而發文章，而忽略了新冠治療的現實。就目前的實際形式而言，新冠病毒肆虐的主要區域是印度等嚴重不發達國家，其特征是大部分人依靠自身抵抗力自愈，小部分人發病后，因為醫療資源的短缺，作為輕癥患者很難接收有效的治療，醫院并沒有能力收治該種病人。而能夠接收有效治療的重癥患者，體內炎癥風暴肆虐，STING激動劑等免疫激活劑，對其不僅可能沒有益處，反而很可能加劇其癥狀。因此，這兩項研究雖然具有科學意義，但其現實意義到底有多大，是否對目前的防疫形式有幫助，是一個值得深究的問題。

可以看到，目前很多發表在頂級雜志的新冠相關文章，無論是測序相關，還是藥物篩選相關，乃至疫苗相關，均陷入了為了發文章而發文章的怪圈。雜志發表新冠文章可以獲得更高的引用，這無可厚非，但這種研究，真的具有很大的科學價值嗎？頂級雜志用所標榜的“創新型”拒掉了海量的稿件，但新冠研究天然具有“創新性”，這種天然的創新性，對其他行業的從業者是公平的嗎？就拿本文而言，新冠換成別的病毒，能否發表在該雜志呢？從科學角度講，75個篩選拿到9個陽性target,說明了什么？說明這是廣譜作用，而非新冠特異性的。這些藥物對其他病毒，很可能具有同樣效果。那該文章的創新型到底在哪？舊瓶裝新酒貼個茅臺的標簽嗎？

進一步說，新冠的“創新性”，到底應該體現在哪里？新冠的熱度，本質上是人類面臨一個嚴峻的公共健康問題所作出的本能反應，因此，是其現實性造就了其創新性。根據疫情形式，緊緊貼近目前所面臨的現實性問題，提出解決方案，才是新冠研究真正具有價值的方向。國內很多課題組，完全沒有人類病毒學的相關經驗，現在卻一窩蜂的去做新冠，各種測序大干快上，其目的不是為了解決現實問題，而是趕上這波熱潮，這不能說不是雜志社導向所造成的。為此所造成的科研經費的“浪費”，難道不是人民買單嗎？至少小公子個人認為，新冠在科研界的過熱，并不單純的是科學問題，更是出版商的商業利益和商業競爭，看似是雜志社和作者雙贏的局面，但最后輸掉的是誰呢？

不忘初心，砥礪前行?？蒲泄ぷ髡咄渡砜蒲?，無論做出多么微小的發現，對于人類都是有價值的。但我國作為發展中國家，科研經費的使用，更應該謹慎和高效。中國航天就是用低成本做大事的典范，其中緣由，想必讀者們心知肚明。以論文為導向的科研，真的應該改改了。