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疼痛與癲癇是困擾全球數億患者的重大健康問題。尤其是失神性癲癇(Absence Seizures,ASs)，其特征為突發性意識喪失和腦電圖中典型的“棘慢波放電”(Spike-and-Wave Discharges,SWDs)，目前臨床常用藥物如乙琥胺雖有效，但存在副作用且對部分患者效果有限。另一方面，疼痛(如炎癥性疼痛和神經病理性疼痛)的治療仍依賴阿片類藥物，但長期使用易導致成癮和耐受性。因此，尋找安全高效的新型藥物靶點迫在眉睫。

低電壓門控鈣通道(Low-Voltage-Gated Calcium Channels,LVGCCs)中的Cav3.1和Cav3.2亞型被認為是治療疼痛和失神性癲癇的關鍵靶點。這些通道在神經元的興奮性和節律性活動中發揮核心作用。例如，Cav3.2在疼痛信號傳遞中被廣泛激活，而Cav3.1的過度表達與失神性癲癇的發生密切相關。然而，現有LVGCCs抑制劑(如Z944)雖在臨床試驗中表現潛力，但其選擇性和長期安全性仍需優化。傳統中藥靈芝(Ganoderma)因其豐富的生物活性成分備受關注。靈芝提取物在鎮靜、神經保護和抗癲癇等方面已有研究，但具體活性成分及其作用機制尚不明確。前期，通過植物化學和電生理學研究發現靈芝中的新骨架芳香雜萜類分子具有LVGCCs抑制活性(Org. Lett.,2015)。然而，這些分子結構復雜、天然豐度極低、合成難度較大，限制其深入研究。后續研究人員基于藥物化學的研究思維分析活性結構母核和官能團，并通過電生理學研究發現一系列簡單芳香雜萜類分子也具有較好的活性。其中，Ganomycin C(GMC)作用突出，該研究旨在系統評估GMC對LVGCCs的選擇性抑制作用，并探索其在緩解疼痛和失神性癲癇中的實際效果與作用機制。主要研究成果包括：

1. GMC選擇性抑制Cav3.1和Cav3.2通道

通過電生理實驗，研究團隊發現GMC對Cav3.1和Cav3.2通道的抑制效果顯著，半數抑制濃度(IC)分別為3.59 μM和3.27 μM，而對Cav3.3的抑制效果弱5倍以上(SI≈5)。并且它對失活狀態的Cav3.2抑制作用更強，還具有使用依賴性(圖1A-C)。進一步分析表明，GMC的側鏈長度、鄰近雙鍵及羧酸基團是其高活性的關鍵結構特征。分子動力學模擬等研究表明GMC通過與Z944類似的結合方式與Cav3.1和Cav3.2相互作用(圖1H)，但這種作用方式在Cav3.3中卻無法實現。這種選擇性抑制機制使其在靶向治療中更具優勢。

2. 顯著降低疼痛敏感性

研究團隊在四種小鼠疼痛模型中驗證了GMC的鎮痛效果。在醋酸誘導的內臟疼痛模型中，GMC顯著減少腹部扭體次數(圖2E);在卡拉膠誘導的炎癥性疼痛模型中，GMC顯著提高小鼠足部機械痛閾值，效果持續至給藥后2小時。此外，GMC對紫杉醇和坐骨神經慢性壓迫(CCI)誘導的神經病理性疼痛同樣有效，其鎮痛效果與Z944相當，且在高劑量下對CCI模型表現出更持久的緩解。值得注意的是，GMC對背根神經節(DRG)神經元的興奮性具有特異性調節作用(圖1D-H)，通過抑制DRG神經元受到傷害刺激誘發的興奮性，發揮廣譜鎮痛作用。

圖1 GMC對Cav3.2通道以及DRG的抑制作用機制研究

3. 有效緩解失神性癲癇

在γ-丁內酯(GBL)誘導的小鼠失神性癲癇模型中，GMC展現出抗癲癇潛力。腦電圖記錄顯示，GMC(20 mg/kg)顯著降低SWDs的總數量、持續時間和功率，效果優于臨床標準藥物乙琥胺(ESM,200 mg/kg)(圖2C-D)。機制研究表明，GMC可以通過抑制丘腦皮層環路神經元與失神癲癇發作相關的Bursting firing(但不影響正常的Tonic firing)，發揮緩解失神癲癇的作用(圖2A-B)。

綜上，該研究從靈芝中發現一個靶向Cav3.1和Cav3.2的鎮痛和緩解失神癲癇新穎先導分子，闡明其作用機理和構效關系。首次揭示了靈芝萜類化合物GMC的雙重治療潛力，為疼痛和癲癇的藥物研發開辟了新路徑，拓展了靈芝芳香雜萜類分子研究與開發利用的新方向。此外，靈芝作為我國最著名的中藥，其化學成分已得到充分研究，為GMC的后續開發提供了獨特優勢。

圖2 GMC鎮痛與抗失神癲癇作用機制研究

近日，該研究工作以Ganomycin C,a Ganoderma meroterpenoid,alleviates pain and absence seizures in mice by targeting Cav3.1 and Cav3.2 low-voltage-gated calcium channels為題發表在《植物療法研究》(Phytotherapy Research)。中國科學院昆明植物研究所博士生董錠、已畢業碩士研究生全書琴、伍銘坤為該論文的共同第一作者。中國科學院昆明植物研究所年寅研究員、彭惺蓉副研究員、邱明華研究員為共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、昆明植物研究所自主計劃、第二次青藏高原綜合科學考察研究項目、云南省自然科學基金杰出青年專項、中國科學院“西部之光”青年學者項目等支持。