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現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)在人類基因組計(jì)劃的推動(dòng)下正在進(jìn)入一個(gè)新的轉(zhuǎn)型時(shí)期，其中三種主要的發(fā)展趨勢(shì)值得關(guān)注：一是從簡(jiǎn)單性思維的分子生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到復(fù)雜性思維的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)；二是從基于統(tǒng)計(jì)研究證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到關(guān)注個(gè)體分子特征的精確醫(yī)學(xué)；三是從以治病為中心的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到以健康為中心的健康醫(yī)學(xué)。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步，人類的預(yù)期壽命在20世紀(jì)有了顯著的增長(zhǎng)，各發(fā)達(dá)國(guó)家陸續(xù)進(jìn)入老齡化社會(huì)。中國(guó)社會(huì)在改革開放的30年時(shí)間里取得了突出的成就，在20世紀(jì)末也進(jìn)入了老齡化社會(huì)。老齡化社會(huì)帶來了疾病譜的重大轉(zhuǎn)變，即慢性非傳染性疾病（慢性病）顯著增加——年齡是慢性病發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。世界銀行在2015年一份題為《長(zhǎng)壽與繁榮：東亞和太平洋地區(qū)的老齡化社會(huì)》的報(bào)告中指出，全球65歲以上的老年人中的36%目前居住在東北亞地區(qū)；預(yù)計(jì)到2030年，癌癥、心臟病和糖尿病等與高齡相關(guān)的慢性病患者將占這個(gè)地區(qū)全部疾病患者的85%。

隨著20世紀(jì)中葉DNA 雙螺旋的提出和遺傳信息傳遞的中心法則的建立，誕生了分子生物學(xué)，開啟了在分子水平上研究生命及其活動(dòng)的生命科學(xué)時(shí)代。那種依靠經(jīng)驗(yàn)的傳統(tǒng)西方醫(yī)學(xué)在現(xiàn)代生命科學(xué)的推動(dòng)下成功轉(zhuǎn)型，成為一門依靠實(shí)驗(yàn)科學(xué)理論和技術(shù)進(jìn)行疾病診療的現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)（Biomedicine）；其間不斷涌現(xiàn)的“高技術(shù)”在抗擊疾病的過程中扮演了重要的角色，尤其是抗生素、疫苗及化學(xué)小分子藥物的研發(fā)和利用，使人類在全球范圍內(nèi)基本控制了傳染病，甚至消滅了天花等惡性傳染病。跨入新世紀(jì)，為了滿足不斷提升的維護(hù)公眾健康需求，以及抗擊慢性病日益增大的威脅，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)在人類基因組計(jì)劃的推動(dòng)下正在進(jìn)入一個(gè)新的轉(zhuǎn)型時(shí)期，其中有三種主要的發(fā)展趨勢(shì)值得我們關(guān)注。

1、從簡(jiǎn)單性思維的分子生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到復(fù)雜性思維的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)

研究者在分子生物學(xué)“范式”的指導(dǎo)下，試圖通過認(rèn)識(shí)單個(gè)基因或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能來闡明個(gè)體的生理或病理活動(dòng)。美國(guó)著名的腫瘤生物學(xué)家溫伯格（Weinberg, R）對(duì)此有很好的總結(jié)：“在20世紀(jì)，生物學(xué)從傳統(tǒng)的描述性科學(xué)轉(zhuǎn)變成為一門假設(shè)驅(qū)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)科學(xué)。與此緊密聯(lián)系的是，還原論占據(jù)了統(tǒng)治地位，即對(duì)復(fù)雜生命系統(tǒng)的理解可以通過將其拆解為組成的零部件并逐個(gè)地拿出來進(jìn)行研究”[1]。

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生命科學(xué)的進(jìn)步推動(dòng)了人類對(duì)自身健康和疾病的認(rèn)識(shí)，使依靠經(jīng)驗(yàn)的傳統(tǒng)西方醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變成為以分子生物學(xué)知識(shí)和實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)的分子生物醫(yī)學(xué)（Molecular Biomedicine）。在生命科學(xué)的還原論思維指導(dǎo)下，廣為流行著“一個(gè)基因一種疾病”的“分子病”觀點(diǎn)，即疾病意味著某個(gè)基因或蛋白質(zhì)出了問題，而治療就是用物理、化學(xué)方法去找到并修復(fù)這種有問題的分子零件。換句話說，分子生物醫(yī)學(xué)將復(fù)雜的病理現(xiàn)象還原為分子層次的個(gè)別生物分子之物理或化學(xué)功能異常，進(jìn)而以簡(jiǎn)單化思維方式去理解疾病并給與診治。

雖然分子生物醫(yī)學(xué)在抗擊傳染病方面取得了顯著的成績(jī)，但是在抗擊腫瘤、代謝性疾病和神經(jīng)退行性疾病等慢性病方面卻面臨巨大的挑戰(zhàn)。人們最初認(rèn)為，分子生物醫(yī)學(xué)能夠在慢性病的“戰(zhàn)場(chǎng)”取得同樣的勝利，為此美國(guó)政府在1971年專門啟動(dòng)了消滅腫瘤的“戰(zhàn)爭(zhēng)”（War on cancer）。可結(jié)果遠(yuǎn)不是人們所預(yù)期的，被評(píng)為是一場(chǎng)失敗的“越南戰(zhàn)爭(zhēng)”。究其失敗的根本原因在于，腫瘤屬于復(fù)雜疾病，其發(fā)生發(fā)展過程涉及到機(jī)體眾多的內(nèi)部因素和環(huán)境因素，以及這些因素之間復(fù)雜的相互作用。顯然，在簡(jiǎn)單化思維指導(dǎo)下的分子生物醫(yī)學(xué)難以認(rèn)識(shí)和處理這類復(fù)雜疾病。溫伯格曾經(jīng)以“一個(gè)完整的循環(huán)：從無盡的復(fù)雜性變?yōu)楹?jiǎn)單性然后又重回復(fù)雜性”為題回顧了這場(chǎng)失敗的“腫瘤戰(zhàn)爭(zhēng)”，并明確指出：“從事腫瘤研究的科學(xué)家見證了這個(gè)時(shí)期的瘋狂轉(zhuǎn)變：從最初面對(duì)無數(shù)難以理解的病理現(xiàn)象的困惑，到樹立了還原論必勝的信念，最近幾年再回到重新面對(duì)腫瘤這個(gè)疾病無盡的復(fù)雜性”[2]。

世紀(jì)之交的“人類基因組計(jì)劃”通過“組學(xué)”（omics）整體研究策略從根本上顛覆了這種“碎片化”的科研范式。英國(guó)Nature雜志曾為此發(fā)表了一篇題為“阻止疾病，現(xiàn)在開始”的社論：“似乎在一夜之間就從一個(gè)基因、一個(gè)蛋白質(zhì)、一個(gè)分子、一次研究一個(gè)，轉(zhuǎn)變?yōu)樗谢颉⑺械鞍踪|(zhì)、所有分子、一次研究所有。一切都按組學(xué)的規(guī)模進(jìn)行”[3]。這種轉(zhuǎn)變不僅僅是將生命體內(nèi)的研究對(duì)象從局部轉(zhuǎn)變?yōu)槿郑匾氖菍?duì)生命的認(rèn)知從簡(jiǎn)單性思維轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜性思維。

這種復(fù)雜性思維轉(zhuǎn)變之代表是，2000年之初在生命科學(xué)領(lǐng)域興起了一門交叉學(xué)科——系統(tǒng)生物學(xué)（Systems Biology），即通過整合經(jīng)典的分子細(xì)胞生物學(xué)、新興的各種組學(xué)，以及信息科學(xué)和數(shù)學(xué)等非生物學(xué)科的研究策略和方法，對(duì)生命復(fù)雜系統(tǒng)及其生理病理活動(dòng)進(jìn)行系統(tǒng)性和整體性的檢測(cè)和分析。這門新興學(xué)科很快得到研究人員的接受和重視；Cell雜志在2011年3月發(fā)表了整整一期介紹系統(tǒng)生物學(xué)的評(píng)論文章，其中一篇文章的標(biāo)題就是“系統(tǒng)生物學(xué)：進(jìn)化成為主流”。

系統(tǒng)生物學(xué)因其研究生命復(fù)雜系統(tǒng)的能力，很快就被引入到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，形成了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)（Systems Biomedicine）。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）在2003年發(fā)布的NIH 路線圖中，把采用系統(tǒng)生物學(xué)的方法和策略開展慢性病研究列為主要任務(wù)[4]。此外，歐盟委員會(huì)（European Commission）也專門成立了一個(gè)“系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)行動(dòng)協(xié)調(diào)組織”（Coordinating Action Systems Medicine Consortium, CASyM），并在2014年6月發(fā)布了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的研究規(guī)劃——《CASyM 路線圖》。該路線圖指出，“系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)就是將系統(tǒng)生物學(xué)的方法策略應(yīng)用到醫(yī)學(xué)概念、研究和實(shí)踐之中，……這些活動(dòng)的開展需要整合不同的學(xué)科，包括數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)據(jù)分析、生物學(xué)，以及臨床醫(yī)學(xué)、倫理和社會(huì)實(shí)踐”[5]

1.1生命復(fù)雜系統(tǒng)的構(gòu)成：從分子到細(xì)胞到組織器官的相互作用網(wǎng)絡(luò)

系統(tǒng)生物學(xué)最重要的特性之一就是關(guān)注生物體內(nèi)各種元件之間的相互作用。最初的系統(tǒng)生物學(xué)研究主要是針對(duì)分子層面的相互作用網(wǎng)絡(luò)，如基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等。2005年3月創(chuàng)立的國(guó)際上第一個(gè)系統(tǒng)生物學(xué)的學(xué)術(shù)刊物的名字就叫Molecular Systems Biology。中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)在2012年7月成立“分子系統(tǒng)生物學(xué)專業(yè)委員會(huì)”也是基于這樣的考慮：由于不同種類的生物分子之間的相互作用是形成生物復(fù)雜系統(tǒng)的基礎(chǔ)，所以如何形成分子相互作用網(wǎng)絡(luò)屬于系統(tǒng)生物學(xué)的核心科學(xué)問題。

系統(tǒng)生物學(xué)的引入導(dǎo)致了人們對(duì)復(fù)雜疾病中有關(guān)生物分子作用的全新認(rèn)識(shí)。例如，傳統(tǒng)腫瘤生物學(xué)通常是“孤立”地看待基因或蛋白質(zhì)產(chǎn)生的突變，認(rèn)為單個(gè)突變可以改變其功能而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。不久前，研究人員利用自動(dòng)化蛋白質(zhì)相互作用檢測(cè)新技術(shù)系統(tǒng)地分析了腫瘤細(xì)胞中數(shù)以百萬計(jì)的蛋白質(zhì)相互作用，發(fā)現(xiàn)突變會(huì)改變蛋白質(zhì)之間的相互作用，進(jìn)而形成新的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)[6]。也就是說，一個(gè)氨基酸殘基的改變不僅能影響突變蛋白質(zhì)本身的功能，還可能產(chǎn)生新的相互作用界面而與其他蛋白質(zhì)之間產(chǎn)生新的相互作用，從而形成基于新的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的功能變異或新功能。

生理或病理活動(dòng)的復(fù)雜性不僅體現(xiàn)在分子層面，而且還表現(xiàn)在細(xì)胞層面和組織器官層面。初期的系統(tǒng)生物學(xué)研究技術(shù)在細(xì)胞層面存在很大的局限性。但隨著單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，研究人員能夠在細(xì)胞層面開展系統(tǒng)生物學(xué)方面的研究。例如，新加坡研究人員利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，比較了胚胎發(fā)育過程中人類肝臟細(xì)胞以及肝癌細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)既可以驅(qū)動(dòng)胎肝發(fā)育又可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞免疫抑制的腫瘤-胚胎重編程生態(tài)系統(tǒng)[7]。此外，美國(guó)研究人員應(yīng)用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，對(duì)來自20名成人和8名兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的近25 000個(gè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在分別具有獨(dú)特基因表達(dá)譜的四種細(xì)胞形態(tài)，即神經(jīng)祖細(xì)胞樣細(xì)胞、少突細(xì)胞祖細(xì)胞樣細(xì)胞、星形細(xì)胞樣細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，并且這些腫瘤細(xì)胞可以在這四種細(xì)胞形態(tài)中進(jìn)行轉(zhuǎn)換[8]。這些發(fā)現(xiàn)解釋了為什么現(xiàn)有的靶向藥物治療方法難以阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，因?yàn)樵撃[瘤中含有多種類型并可以相互轉(zhuǎn)變的癌細(xì)胞。

高分辨空間組學(xué)技術(shù)的建立和發(fā)展則使研究人員更進(jìn)一步，能夠?qū)θS空間里的組織器官進(jìn)行系統(tǒng)性的研究。例如，耶魯大學(xué)研究人員2020年11月在Cell發(fā)表論文，報(bào)告了他們發(fā)展的一種空間組學(xué)技術(shù)“DBiT-seq”——將微流控芯片（microfluidic chip）和條形碼技術(shù)（barcoding）與單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)相結(jié)合，可以同時(shí)完成組織切片的空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的測(cè)序，其空間分辨率接近單細(xì)胞分辨率[9]。此外，深圳華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合全球多家研究機(jī)構(gòu)組成的時(shí)空組學(xué)聯(lián)盟（The Spatio Temporal Omics Consortium, STOC）于2022年5月在Cell報(bào)告了一項(xiàng)全新的時(shí)空組學(xué)技術(shù)“Stereo-seq”，其分辨率可達(dá)500 nm，視野也可達(dá)13×13 cm2；研究人員利用Stereo-seq技術(shù)分析了小鼠第9.5~16.5 d之間的早期胚胎發(fā)育過程，獲得了單細(xì)胞分辨率水平的小鼠器官形成的時(shí)空?qǐng)D譜[10]。

由此可見，當(dāng)前的系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)不僅有能力揭示基因和蛋白質(zhì)等生物大分子間的相互作用和功能，而且可以整合生物體不同層次的數(shù)據(jù)和信息，從而能夠更完整地認(rèn)識(shí)人體復(fù)雜系統(tǒng)的運(yùn)行和變化。美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（National Cancer Institute）最近啟動(dòng)了一個(gè)名為“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”（The Human Tumor Atlas Network, HTAN）的研究計(jì)劃，擬從分子、細(xì)胞、組織器官等多個(gè)層次開展腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究，并將腫瘤的這些多層次生物學(xué)數(shù)據(jù)與患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合形成完整的腫瘤知識(shí)網(wǎng)絡(luò) [11]。

1.2 生命復(fù)雜系統(tǒng)的運(yùn)行：基于非線性與動(dòng)力學(xué)的控制

在簡(jiǎn)單性思維指導(dǎo)下，生物體內(nèi)部的運(yùn)行關(guān)系通常被視為線性的，如許多研究人員認(rèn)為mRNA 表達(dá)水平和其翻譯產(chǎn)生的蛋白質(zhì)豐度之間呈現(xiàn)正相關(guān)性，前者高則后者高，反之亦然。而越來越多的證據(jù)表明，在真實(shí)的生命復(fù)雜系統(tǒng)中，這二者之間存在著復(fù)雜的非線性關(guān)系。美國(guó)研究者不久前對(duì)各種人類組織中12 000多個(gè)基因的表達(dá)水平與相應(yīng)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平進(jìn)行了定量的比較，發(fā)現(xiàn)二者的一致性并不是很高，且“組織特有的蛋白質(zhì)信息能夠解釋遺傳疾病的表型，而僅僅采用轉(zhuǎn)錄組信息則做不到這一點(diǎn)”[12]。有研究者對(duì)mRNA表達(dá)水平與蛋白質(zhì)表達(dá)水平的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，認(rèn)為二者間的數(shù)量關(guān)系是非線性的，受到細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和狀態(tài)變化，以及mRNA胞內(nèi)時(shí)空分布等各種因素的影響，“轉(zhuǎn)錄水平本身在許多情況下不足以用來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)水平以及解釋基因型與表型的關(guān)系。因此，獲取在不同層次的基因表達(dá)水平相關(guān)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)是完全理解生物學(xué)過程所必不可少的”[13]。

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研究者發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)不僅各類生物分子的濃度之間存在著非線性關(guān)系，而且這些生物分子的行為和功能也有著復(fù)雜的表現(xiàn)形態(tài)。例如，比利時(shí)魯汶大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，催化3-磷酸甘油酸合成絲氨酸的磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在原發(fā)性乳腺癌細(xì)胞中通常表現(xiàn)為高表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖；但位于高度腫瘤血管化區(qū)域的腫瘤細(xì)胞則往往表現(xiàn)出較低的PHGDH表達(dá)水平，而低表達(dá)PHGDH能夠促進(jìn)整合素（integrin）αvβ3的糖基化，進(jìn)而導(dǎo)致這類乳腺癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力[14]。也就是說，不同的腫瘤微環(huán)境能夠使得同一個(gè)酶具有不同的表達(dá)水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞形成代謝異質(zhì)性，進(jìn)而造成腫瘤細(xì)胞的不同行為。

P53蛋白是目前已知最重要的腫瘤抑制因子，在人類50%以上的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)過p53基因的各種突變。P53能夠通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)影響眾多生理活動(dòng)，如DNA損傷、細(xì)胞周期增殖和細(xì)胞凋亡等。南京大學(xué)王煒教授運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)的研究方法，分析了p53網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)p53蛋白存在濃度周期性振蕩的回路機(jī)制，當(dāng)DNA損傷程度較輕時(shí)，p53濃度的周期性變化可誘導(dǎo)短暫的細(xì)胞周期阻斷，促進(jìn)DNA修復(fù)，并使細(xì)胞在完成修復(fù)后繼續(xù)存活，而當(dāng)DNA損傷較為嚴(yán)重時(shí)，持續(xù)的p53脈沖則誘發(fā)細(xì)胞凋亡[15]。

復(fù)雜生理病理過程普遍存在著一種臨界現(xiàn)象，即從一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，經(jīng)過一個(gè)臨界期后在很短的時(shí)間內(nèi)快速地進(jìn)入另一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。例如，腫瘤或糖尿病等復(fù)雜疾病的發(fā)生過程中存在一個(gè)臨界期，在疾病發(fā)生前的臨界期為可逆階段，適當(dāng)?shù)母深A(yù)可以轉(zhuǎn)歸到“正常狀態(tài)”；但當(dāng)病變的進(jìn)展一旦越過臨界期，就迅速到達(dá)不可逆的“疾病狀態(tài)”。顯然，臨界期就是復(fù)雜疾病早期監(jiān)測(cè)和干預(yù)的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)。為了預(yù)測(cè)這種臨界期及其關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的陳洛南研究員及其合作者建立了基于“動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物”（DNB: dynamical network biomarker）的臨界預(yù)測(cè)方法，即在復(fù)雜生物動(dòng)態(tài)演化或疾病發(fā)生發(fā)展過程中，存在一個(gè)可觀測(cè)的DNB，它在臨界期形成為一個(gè)分子之間具有強(qiáng)相關(guān)并強(qiáng)震蕩的奇異分子網(wǎng)絡(luò)。DNB不僅可直接用于各種動(dòng)態(tài)生物過程或復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展的早期診斷，而且可用作復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展過程的“驅(qū)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)”和關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[16]。

1.3 生命復(fù)雜系統(tǒng)的研究：定性分析與定量檢測(cè)的緊密結(jié)合

20世紀(jì)中葉誕生的分子生物學(xué)是一門依靠物理和化學(xué)方法的實(shí)驗(yàn)科學(xué)。那個(gè)時(shí)代的生命科學(xué)研究者大多關(guān)注定性的研究，以發(fā)現(xiàn)新基因或新蛋白質(zhì)及其結(jié)構(gòu)和功能為主要目標(biāo)。正如曾擔(dān)任過美國(guó)科學(xué)院院長(zhǎng)的分子生物學(xué)家阿爾伯特（Albert, B）所說，“在一個(gè)基因克隆占主要地位的時(shí)代，許多優(yōu)秀的科學(xué)家在不具備任何定量研究的能力下仍然取得了巨大的成果”[17]。但阿爾伯特教授同時(shí)指出，隨著后基因組時(shí)代的到來，生命科學(xué)研究者的定量研究能力和知識(shí)已不再是可有可無的了；“對(duì)一種蛋白質(zhì)機(jī)器功能的任何一種真正的認(rèn)識(shí)，不僅需要了解它在原子精度的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而且需要有關(guān)它的每個(gè)反應(yīng)中間體的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)知識(shí)”[17]。而系統(tǒng)生物學(xué)正是一門注重定量研究的學(xué)科，它不僅注重分子細(xì)胞生物學(xué)和組學(xué)等“濕實(shí)驗(yàn)”，而且同樣注重生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)等“干實(shí)驗(yàn)”。成功的系統(tǒng)生物學(xué)研究一定是“干實(shí)驗(yàn)”與“濕實(shí)驗(yàn)”的緊密結(jié)合。

傳統(tǒng)的腫瘤靶向治療是直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)突變且功能異常的靶蛋白。但是，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)家卡里法納（Califano, A）和其合作者認(rèn)為，這類突變蛋白通常處于一個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)之中，可以找出該網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)控因子來進(jìn)行靶向治療。他們采用調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的逆向工程思路，建立了一種算法——VIPER （Virtual Inference of Protein Activity by Enriched Regulon Analysis），通過對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析去尋找腫瘤異常調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的“瓶頸因子”，并提出相應(yīng)的靶向治療方案[18]。為此，哥倫比亞大學(xué)計(jì)劃投入1 500萬美元的經(jīng)費(fèi)，應(yīng)用VIPER算法對(duì)其醫(yī)院中的3 000名癌癥患者進(jìn)行分析，并開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。卡里法納等人在前期工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展了基于網(wǎng)絡(luò)的新方法——“多組學(xué)的主調(diào)控因子分析”（multi-omics master-regulator analysis, MOMA），并從不同腫瘤近10 000個(gè)樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)分析中找到了407個(gè)主調(diào)控因子 [19]。

系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)通常要面對(duì)海量生物分子數(shù)據(jù)的處理與分析之挑戰(zhàn)。但這還不是最難解決的問題；更難的是如何把不同種類生物分子的大數(shù)據(jù)與生物影像以及健康醫(yī)療檔案等整合起來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。不久前，瑞士科學(xué)家提出了一種用來指導(dǎo)腫瘤臨床治療決策的數(shù)據(jù)整合方案——“TuPro”（tumor profiling）；其工作流程大致為：通過不同的分析技術(shù)從腫瘤患者樣本中獲取各種類型的生物分子大數(shù)據(jù)，然后將這些數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，進(jìn)而為每位患者生成一份分子研究報(bào)告，并提交給多學(xué)科醫(yī)師小組進(jìn)行討論，最終制定出一份具體的治療方案[20]。可以說，系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的大數(shù)據(jù)整合工作不過是剛剛開始，其臨床運(yùn)用的可行性和可操作性還有待發(fā)展和完善。

2、從基于統(tǒng)計(jì)研究證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到關(guān)注個(gè)體分子特征的精確醫(yī)學(xué)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主流是“循證醫(yī)學(xué)”（evidence-based medicine），其診治方案形成的主要依據(jù)是按照各種類型臨床研究證據(jù)制定的臨床指南，以此開展基于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化臨床實(shí)踐活動(dòng)。臨床研究證據(jù)的金標(biāo)準(zhǔn)是“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”（randomized controlled trial, RCT）。這是一種盡可能排除個(gè)體差異對(duì)研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)性影響的臨床試驗(yàn)，一方面基于臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和招募參試者，另一方面對(duì)參試者進(jìn)行試驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)分配，以減少個(gè)體差異可能導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)偏倚，從而得到具有普遍意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律。

由此可見，基于RCT等各種臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)的主要特征可以說是看“病”而不是看“人”，即患者僅僅是一個(gè)“病例”，而不是一個(gè)“病人”。循證醫(yī)學(xué)超越了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)那種依靠個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療實(shí)踐模式，能夠在科學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)下進(jìn)行更為客觀的醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)。但是，這種排除個(gè)體差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)方式同時(shí)導(dǎo)致了循證醫(yī)學(xué)在治療慢性病患者時(shí)的實(shí)際療效往往因人而異，因?yàn)榛颊咧g廣泛存在著由不同的遺傳背景和不同的生活環(huán)境而產(chǎn)生的個(gè)體差異。顯然，循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)——排除了個(gè)體差異并具有統(tǒng)計(jì)顯著性的治療方案，對(duì)具體的患者治療來說卻成了缺點(diǎn)——不夠精確！

人類基因組計(jì)劃在改變循證醫(yī)學(xué)這種“不精確”問題方面同樣發(fā)揮了重要的作用；正如Science周刊在“慶祝基因組”社論中所說：“基因組草圖的完成為一種新的精確醫(yī)學(xué)范式奠定了基礎(chǔ)，這種精確醫(yī)學(xué)的目標(biāo)就是要利用個(gè)體獨(dú)特的基因序列信息去指導(dǎo)治療和預(yù)防疾病的決策”[21]。事實(shí)上，美國(guó)研究者對(duì)此很早就有清晰的認(rèn)識(shí)：“與人體有關(guān)的分子數(shù)據(jù)正在爆發(fā)性地增長(zhǎng)，尤其是那些與患者個(gè)體相關(guān)的分子數(shù)據(jù)；由此帶來了巨大的、尚未被開發(fā)的機(jī)會(huì)，即如何利用這些分子數(shù)據(jù)改善人類的健康狀況”[22]。基于這樣的認(rèn)識(shí)，美國(guó)政府在2015年初正式宣布實(shí)施“精確醫(yī)學(xué)”（Precision Medicine）；此后，包括中國(guó)在內(nèi)的各國(guó)迅速跟進(jìn)，形成了世界范圍的精確醫(yī)學(xué)新潮流。

2.1 精確醫(yī)學(xué)的底層邏輯：分子層面的個(gè)性與共性之統(tǒng)一

精確醫(yī)學(xué)把主要目標(biāo)定位在從分子層面認(rèn)識(shí)清楚個(gè)體間的遺傳差異和表型差異，并相應(yīng)地把基本任務(wù)放在尋找和確定標(biāo)識(shí)個(gè)體特征的遺傳因子或者表型因子等各種 “生物標(biāo)志物”（biomarker）。例如，歐盟在2014年啟動(dòng)的“創(chuàng)新藥物先導(dǎo)項(xiàng)目”（Innovative Medicines Initiative 2, IMI2）中明確指出，精確醫(yī)學(xué)的主要任務(wù)就是“生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證”。此外，NIH牽頭啟動(dòng)的國(guó)際癌癥基因組項(xiàng)目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的目標(biāo)也正是要獲取分子層面的信息以進(jìn)行腫瘤分子分型；該項(xiàng)目目前已經(jīng)進(jìn)行了33種不同癌癥類型11 000名患者的基因組測(cè)序和其他種類生物分子數(shù)據(jù)的采集與分析[23]。不久前，英國(guó)研究人員報(bào)道了腫瘤患者樣本規(guī)模最大的一項(xiàng)全基因組測(cè)序研究；他們通過比較19種癌癥類型12 222名患者的全基因組序列，揭示出了58種過去未知的腫瘤基因組序列的突變特征，進(jìn)而為每種癌癥類型確定了常見突變特征與罕見突變特征[24]。顯然，這些分子層面的數(shù)據(jù)將為未來的個(gè)體化精確醫(yī)療提供重要的指導(dǎo)信息。

越來越多的研究表明，不同個(gè)體在分子層面廣泛存在著個(gè)體間異質(zhì)性（inter-heterogeneity）；即使是同卵孿生的雙胞胎；也有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，二者之間的基因組序列不是完全一樣的。更具有挑戰(zhàn)性的是細(xì)胞之間的內(nèi)在異質(zhì)性（intra-heterogeneity），即個(gè)體內(nèi)同一種組織的同一類型細(xì)胞群體的不同細(xì)胞也可能存在基因或蛋白質(zhì)等分子之間的差異。例如，研究人員利用專一結(jié)合人體β細(xì)胞的膜表面蛋白的抗體技術(shù)發(fā)現(xiàn)，正常成人胰島組織中的β細(xì)胞群體中存在4種亞型，這些不同亞型的β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的響應(yīng)有著明顯的差別；研究人員還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)的這4種β細(xì)胞亞型的數(shù)量關(guān)系發(fā)生了明顯的改變[25]。

在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在異質(zhì)性更是扮演了重要角色。中國(guó)研究人員曾經(jīng)通過基因測(cè)序等技術(shù)分析了一個(gè)直徑大約為3.5 cm的肝癌組織上基因突變情況，推斷出這一肝癌組織擁有上億個(gè)突變，且不同肝癌細(xì)胞擁有的突變類型和數(shù)量是不一樣的[26]。不久前，一支國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了目前最大規(guī)模的腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性的研究工作——通過分析38種癌癥的2 658個(gè)腫瘤樣本的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)地闡釋了腫瘤的異質(zhì)性圖譜；研究數(shù)據(jù)揭示，超過95%的腫瘤里都存在代表腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性的亞克隆擴(kuò)張（subclonal expansion），這些具有不同突變特征的亞克隆擴(kuò)張驅(qū)動(dòng)著腫瘤的演化[27]。需要強(qiáng)調(diào)的是，這種腫瘤細(xì)胞間異質(zhì)性不僅表現(xiàn)在基因組序列的差異上，也表現(xiàn)在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和蛋白質(zhì)表達(dá)等各種分子層面上，如在不同微環(huán)境下乳腺癌細(xì)胞具有不同的代謝異質(zhì)性，其中高表達(dá)磷酸甘油酸脫氫酶的癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的增殖能力，而低表達(dá)該酶的癌細(xì)胞則具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力[14]。

研究者在關(guān)注研究“個(gè)性”的同時(shí)通常也需要關(guān)注“共性”，這二者就好像一個(gè)錢幣的兩面是不可分割的。人類基因組計(jì)劃最初的目標(biāo)是建立一個(gè)代表全人類的“人類基因組參考圖譜”；在2004年該計(jì)劃的目標(biāo)達(dá)到之后研究者就開始關(guān)注個(gè)體基因組的檢測(cè)，如2008年啟動(dòng)的“國(guó)際千人基因組計(jì)劃”。目前國(guó)際學(xué)術(shù)界上采用的“人類基因組參考圖譜”是用20多個(gè)人的基因組序列拼接成的，其中有大約70%的堿基序列是來自同一個(gè)人[28]。不久前，中、美等多個(gè)國(guó)家的研究者組建了人類泛基因組參考聯(lián)盟（Human Pangenome Reference Consortium, HPRC）；“人類泛基因組”（Human Pangenome）的概念，不僅是指一個(gè)更高質(zhì)量和更完整的人類參考基因組，而是指一個(gè)更完整的人類基因組變異框架，涵蓋包括重復(fù)序列以及單核苷酸多態(tài)性等整個(gè)基因組范圍內(nèi)的變異信息[28]。換句話說，“人類泛基因組”的提出就是要在分子層面實(shí)現(xiàn)個(gè)性與共性的整合。

精確醫(yī)學(xué)延續(xù)著同樣的思路，它并不把其研究工作局限于尋找和鑒定個(gè)體之間的分子差異，而是拓展到對(duì)不同個(gè)體在分子層面的共性研究，其中最具代表性的就是新的腫瘤類型“泛癌”（PanCaner）概念的提出。為此，在TCGA計(jì)劃中專門衍生出一個(gè)“泛癌圖譜計(jì)劃”（ PanCancer Atlas project），“泛癌圖譜計(jì)劃獲得的結(jié)果將為下一階段的工作打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，而后續(xù)這類更深入、更廣泛和更復(fù)雜的工作將有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化腫瘤治療” [29]。這種“PanCancer”研究可以超越基于病理特征和解剖形態(tài)等傳統(tǒng)的宏觀疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，把不同組織/解剖的腫瘤類型視為一個(gè)整體。例如，研究者利用TCGA計(jì)劃獲得的RNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，對(duì)33種腫瘤類型共9 000個(gè)樣本進(jìn)行了“增強(qiáng)子表達(dá)”（enhancer expression）的共性分析，發(fā)現(xiàn)在這些“PanCancer”腫瘤樣本中，“基因組整體水平的增強(qiáng)子活性與非整倍體（aneuploidy）正相關(guān)，而與基因突變的程度則沒有相關(guān)性”[30]。不久前，荷蘭研究者從“泛轉(zhuǎn)移瘤”的角度比較了20多種實(shí)體瘤的2 520對(duì)轉(zhuǎn)移性和原發(fā)性腫瘤樣本的全基因組序列；發(fā)現(xiàn)這些實(shí)體轉(zhuǎn)移瘤中的“全基因組擴(kuò)增”（whole genome duplication, WGD）程度比非轉(zhuǎn)移性瘤的要高很多，前者的WGD平均值達(dá)到了55.9%， 因此WGD是這些不同類型的轉(zhuǎn)移性腫瘤之共同分子特征 [31]。

最近，美國(guó)研究者在Cell上發(fā)表了關(guān)于不同人腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases）的細(xì)胞組成與基因調(diào)控模式的研究論文。他們從黑色素瘤和乳腺癌等8種類型的原發(fā)性腫瘤的15個(gè)患者體內(nèi)獲得了相應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移瘤樣本，然后對(duì)這些樣本進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等各種分析，一方面發(fā)現(xiàn)了不同患者的腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性；另一方面也在這些人腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞里鑒定出了8種基因調(diào)控模式；此外，他們通過對(duì)腦轉(zhuǎn)移腫瘤血液-腫瘤界面的研究，發(fā)現(xiàn)可以把這些人腦轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞分為兩種基本類型：一種是增殖型（proliferative），另一種是炎癥型 （inflammatory）[32]。這一工作很好地反映了精確醫(yī)學(xué)是如何整合對(duì)腫瘤的個(gè)性與共性研究。

2.2 精確醫(yī)學(xué)的技術(shù)路徑：理想試驗(yàn)設(shè)計(jì)與真實(shí)世界研究

為了克服RCT研究過程中刻意消除個(gè)體差異導(dǎo)致的不精確缺點(diǎn)，精確醫(yī)學(xué)發(fā)展出了各種理想化的基于個(gè)性差異和共性特征的新型臨床研究模式。首先是基于“同病異治”思路的“傘型試驗(yàn)”（umbrella trial），即針對(duì)單一疾病采用多種藥物治療并評(píng)估其效果[33]，如英國(guó)目前正在進(jìn)行一個(gè)“肺癌傘型試驗(yàn)”—— National Lung Matrix Trial（NLMT），涉及到具有22個(gè)分子標(biāo)記物的19種非小細(xì)胞肺癌患者隊(duì)列和8種治療藥物。其次是基于“異病同治”思路的“籃型試驗(yàn)”（basket trial），即按照統(tǒng)一的某個(gè)分子標(biāo)志物把不同類型的疾病患者集中在一起，用來評(píng)估某一種藥物對(duì)這些不同類型疾病的治療效果[33]，如在2018年被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的TRK（tropomyosin receptor kinase）抑制劑Larotrectinib，就是首個(gè)依據(jù)“籃型試驗(yàn)”結(jié)果獲批的抗腫瘤藥物——不論哪種類型的實(shí)體瘤，只要有TRK基因融合突變就可以用此藥治療。

對(duì)精確醫(yī)學(xué)而言，理想化的臨床研究應(yīng)該在分子層面實(shí)現(xiàn)個(gè)性與共性的整合。為此，F(xiàn)DA提出了一種 “主方案”（master protocols），不僅同時(shí)包括了傘型試驗(yàn)和籃型試驗(yàn)，而且包括了一種“平臺(tái)試驗(yàn)”（platform trial），即在同一個(gè)研究平臺(tái)上平行開展在多個(gè)不同分子標(biāo)志物指導(dǎo)下的單臂藥物試驗(yàn)[33]。NIH目前正在開展的“基于分子分析的治療選擇試驗(yàn)”（molecular analysis for therapy choice trial, MATCH）是當(dāng)前規(guī)模最大的一項(xiàng)“主方案”；該方案從6 000名腫瘤患者中選出了1 000名分別進(jìn)入到30項(xiàng)治療單臂試驗(yàn)中；參與這些試驗(yàn)的患者涉及到幾乎所有腫瘤類型。

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)也成為了實(shí)現(xiàn)精確醫(yī)學(xué)的重要手段。美國(guó)國(guó)會(huì)在2016年通過的《21世紀(jì)治療法案》中提出，日常臨床實(shí)踐中產(chǎn)生的豐富多樣的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，如電子健康檔案和醫(yī)保數(shù)據(jù)等構(gòu)成的“真實(shí)世界證據(jù)”（real world evidence, RWE）可以作為臨床試驗(yàn)證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)。美國(guó)FDA在2018年公布了《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》，并明確提出RWE可以作為合成對(duì)照臂（synthetic control arm）整合到傳統(tǒng)的單臂臨床試驗(yàn)。中國(guó)近年來也逐漸重視RWE，國(guó)家藥監(jiān)局于2020年發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》辦法；其下屬的藥品審評(píng)中心也在2021年4月發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》。

獲得RWE的一個(gè)主要途徑是真實(shí)世界研究（Real World Study, RWS）。RWS過去通常是一種研究者不對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)的觀察型研究，如新藥上市以后考察其治療效果和安全性的IV期臨床試驗(yàn)。人們認(rèn)識(shí)到，由于RWS源于實(shí)際醫(yī)療場(chǎng)地或家庭社區(qū)等場(chǎng)景，可以避免RCT那樣嚴(yán)格受控實(shí)驗(yàn)條件帶來的局限性，因此RWS也成為了臨床試驗(yàn)中新的干預(yù)型研究手段，如中國(guó)藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心在2021年發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中，就明確給出了臨床研究進(jìn)入“關(guān)鍵研究階段”時(shí)的3種臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：（1）隨機(jī)對(duì)照研究；（2）單臂臨床試驗(yàn)；（3）真實(shí)世界研究。

3、從以治病為中心的臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變到以健康為中心的健康醫(yī)學(xué)

隨著當(dāng)今人類疾病譜從傳染病為主轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆橹鳎t(yī)學(xué)的理念和形態(tài)正在發(fā)生著巨大的變化。首先是醫(yī)學(xué)的關(guān)注點(diǎn)從“治療疾病”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;維護(hù)健康”。慢性病的發(fā)生發(fā)展通常都要有一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間；在出現(xiàn)臨床癥狀之前，會(huì)先出現(xiàn)亞健康狀態(tài)或疾病前期狀態(tài)等各種過渡態(tài)，其高危人群數(shù)量往往比患病人群要大很多；如國(guó)內(nèi)目前糖尿病患者為1億，但處于糖尿病前期（prediabetes）的高危人群可能已達(dá)到5億左右了[34]。這種疾病演化的“窗口期”給抗擊慢性病提供了一個(gè)不同于抗擊傳染病的思路，即將抗擊疾病的“關(guān)口前移”，加強(qiáng)對(duì)人群健康狀態(tài)的早期監(jiān)測(cè)，并在發(fā)現(xiàn)亞健康或疾病前期狀態(tài)時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)。

這種“大健康”的思路今天已經(jīng)上升為中國(guó)政府的基本國(guó)策，在2016年國(guó)家頒布的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中，明確提出其指導(dǎo)思想是：把健康擺在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略地位；實(shí)現(xiàn)從胎兒到生命終點(diǎn)的全程健康服務(wù)和健康保障。需要指出的是，“關(guān)口前移”并非說要忽略對(duì)患者的臨床診斷和治療，而是要把維護(hù)健康和臨床診治整合為一體，形成大健康時(shí)代的“健康醫(yī)學(xué)”。也就是說，過去的臨床醫(yī)學(xué)主要關(guān)注患病人群，而今天的健康醫(yī)學(xué)則拓展到所有個(gè)體，正如2019年召開的第72屆世界衛(wèi)生大會(huì)倡導(dǎo)的主題——“全民健康覆蓋：不遺漏任何一人”。

3.1健康狀態(tài)的全過程認(rèn)識(shí)：全人群與全數(shù)據(jù)

健康醫(yī)學(xué)面對(duì)的挑戰(zhàn)顯然要大于臨床醫(yī)學(xué)，不僅要處理臨床診治方面的問題，而且還要解決健康促進(jìn)和維護(hù)方面的問題。此外，對(duì)亞健康或者疾病前期的評(píng)估也同樣充滿挑戰(zhàn)。例如，國(guó)際上通行的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)是⊃3;140/90 mmHg；但是，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2017年單方面將高血壓的確診標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整為⊃3;130/80 mmHg，使得美國(guó)的高血壓患者一下就增加了3千萬。這個(gè)調(diào)整后的新標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致了各國(guó)專家學(xué)者的許多爭(zhēng)議。由此可見，健康醫(yī)學(xué)不能按照傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)研究模式來選擇研究對(duì)象，而是要采用把所有個(gè)體都納入到研究范圍的“全人群”策略。目前NIH正在實(shí)施的“全民健康研究項(xiàng)目”（All of Us Research Program）就是這種健康醫(yī)學(xué)“全人群”理念的代表。NIH的負(fù)責(zé)人特別強(qiáng)調(diào)：這個(gè)項(xiàng)目不關(guān)注疾病（disease agnostic），“它不聚焦在某一種疾病、某一種風(fēng)險(xiǎn)因子，或者是某一類人群；反之，它使得研究者可以評(píng)估涉及到各種疾病的多種風(fēng)險(xiǎn)因子”[35]。因此，該項(xiàng)目特別重視參與者的廣泛性和多樣性，計(jì)劃招募的全美百萬志愿者不限性別、民族和健康狀態(tài)等，并且要覆蓋全美各地區(qū)和各階層，包括過去不受重視的族群（underrepresented groups）[35]。

需要指出的是，這種精確醫(yī)學(xué)的“全人群”策略是要在一個(gè)“長(zhǎng)時(shí)程”的維度上展開的。首先，要想有效地統(tǒng)計(jì)和分析非特定構(gòu)成的自然人群中各種常見病的患病率和發(fā)病率，不僅需要人群的數(shù)量足夠大，而且需要連續(xù)地對(duì)人群進(jìn)行觀察。美國(guó)研究者認(rèn)為，只要美國(guó)的自然人群數(shù)量達(dá)到或超過100萬，在5~10年期間內(nèi)檢測(cè)到的每種美國(guó)人常見病（如糖尿病、中風(fēng)、各種類型腫瘤）的平均發(fā)病數(shù)量將超過2萬例，并將伴隨著顯著的致死致殘率[36]。其次，對(duì)自然人群進(jìn)行觀察和數(shù)據(jù)收集的時(shí)間越長(zhǎng)對(duì)健康醫(yī)學(xué)就越有價(jià)值。例如，在“全民健康研究項(xiàng)目”中，至少要有3年的人群數(shù)據(jù)才能用于疾病的分類或支撐臨床研究，如果是5年的人群數(shù)據(jù)則用來做這兩件事的效果將更好[37]。

顯然，“全人群”研究的目標(biāo)是獲得盡可能完整的人群的健康醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，可以稱之為“全數(shù)據(jù)”，即人群的健康數(shù)據(jù)越完整、越全面，對(duì)健康醫(yī)學(xué)就越有價(jià)值。目前在健康醫(yī)學(xué)“全數(shù)據(jù)”方面最成功的是英國(guó)的UK Biobank。英國(guó)研究者于2006年啟動(dòng)了UK Biobank項(xiàng)目，隨后在5年時(shí)間里收集了50萬40~69歲英國(guó)志愿者的血液、尿液和唾液等生物學(xué)樣本，以及EHR數(shù)據(jù)等各種個(gè)人信息[38]。要強(qiáng)調(diào)的是，UK Biobank追求的目標(biāo)正是健康領(lǐng)域的“全數(shù)據(jù)”。自2012年建成至今，UK Biobank一直在完善其數(shù)據(jù)的收集工作，如初期對(duì)50萬志愿者進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，2021年則在政府和公司的資助下完成了這些志愿者中20萬人的全基因組測(cè)序，未來將完成其余30萬人的全基因組測(cè)序；此外，在2022年1月完成了5萬人的器官成像，下一步將擴(kuò)大到10萬人。UK Biobank 的數(shù)據(jù)量預(yù)計(jì)在2025年將達(dá)到40 PB（1 PB = 1015 Byte）。由于UK Biobank具有這樣的健康醫(yī)學(xué)“全數(shù)據(jù)”，所以被全世界的研究者用于健康醫(yī)學(xué)領(lǐng)域各種各樣問題的研究，目前其擁有包括中國(guó)和其他國(guó)家在內(nèi)的全球注冊(cè)用戶28 000多名，基于這些數(shù)據(jù)已發(fā)表了近25 000篇研究論文。例如，研究者不久前利用UK Biobank里27萬名歐洲血統(tǒng)參與者的外顯子組序列數(shù)據(jù)，分析了基因變異與表型之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了許多常見疾病的罕見蛋白編碼變異[39]。

3.2健康狀態(tài)的全過程管理：全方位的生活方式干預(yù)

健康醫(yī)學(xué)的基本形態(tài)不同于臨床醫(yī)學(xué)，前者是人人參與的“主動(dòng)健康”，后者則主要是依靠醫(yī)生的“被動(dòng)健康”。對(duì)臨床醫(yī)學(xué)而言，大眾把診治自身疾病的職責(zé)交給了醫(yī)生。但是，健康醫(yī)學(xué)面對(duì)維護(hù)和管理公眾全程健康的需求，依靠醫(yī)生是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要每一個(gè)人的參與。這種“主動(dòng)健康”理念已經(jīng)被納入2020年實(shí)施的《中華人民共和國(guó)基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》；該法第六十九條清楚地寫道：“公民是自己健康的第一責(zé)任人，樹立和踐行對(duì)自己健康負(fù)責(zé)的健康管理理念，主動(dòng)學(xué)習(xí)健康知識(shí)，提高健康素養(yǎng)，加強(qiáng)健康管理”。

實(shí)施健康醫(yī)學(xué)“關(guān)口前移”戰(zhàn)略的主要舉措是早期干預(yù)；最常用又最簡(jiǎn)便的是全方位的生活方式干預(yù)，包括營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、心理干預(yù)和睡眠調(diào)理等等。例如美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)（American Cancer Society）不久前提出了未來10年的10項(xiàng)預(yù)防腫瘤的措施，其中六項(xiàng)都是生活方式干預(yù)，包括戒煙、限酒、健康飲食、防曬、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、控制體重[40]。中國(guó)政府在2019年6月頒布的《國(guó)務(wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)的意見》中也提出了多項(xiàng)具體的生活方式干預(yù)行動(dòng)，如合理膳食行動(dòng)、全民健身行動(dòng)、控?zé)熜袆?dòng)和心理健康促進(jìn)行動(dòng)等。

飲食對(duì)健康的影響從古至今都受到高度重視，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)很早就提出“藥食同源”的觀點(diǎn)。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2016年2月在其網(wǎng)站上推薦了一份用于預(yù)防腫瘤的“彩虹食譜”：把蔬果按顏色分成5個(gè)種類，不同顏色代表不同的植物營(yíng)養(yǎng)素；人們每天要將不同顏色的蔬果按一定比例搭配進(jìn)食。此外，許多國(guó)家也很重視發(fā)布官方的膳食指南，用于指導(dǎo)民眾健康飲食，如中國(guó)政府于2017年6月頒布了《國(guó)民營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃（2017—2030年）》。

隨著健康醫(yī)學(xué)的形成和發(fā)展，運(yùn)動(dòng)干預(yù)近年來越來越受到重視。2018年第71屆世界衛(wèi)生大會(huì)通過《2018—2030年促進(jìn)身體活動(dòng)全球行動(dòng)計(jì)劃》，希望到2030年時(shí)將缺乏身體活動(dòng)現(xiàn)象減少15%。2020年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《關(guān)于身體活動(dòng)和久坐行為指南》，建議所有成年人每周至少進(jìn)行150~300 min中等到劇烈的有氧運(yùn)動(dòng)。中國(guó)國(guó)家體育總局在2017年也發(fā)布了《全民健身指南》，明確指出：“體育活動(dòng)已經(jīng)成為增強(qiáng)國(guó)民體質(zhì)、提高健康水平最積極、最有效、最經(jīng)濟(jì)的生活方式”。

生活方式干預(yù)不僅被用于預(yù)防慢性病的發(fā)生，而且還正在被視為治療疾病的重要手段。不久前，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）發(fā)布一個(gè)聲明，建議把運(yùn)動(dòng)鍛煉作為降低血壓和血脂的首選干預(yù)措施[41]。2022年初，美國(guó)紐約市市政府宣布，把生活方式干預(yù)納入大紐約地區(qū)的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)，作為針對(duì)代謝性疾病等慢性病的一線治療手段。我國(guó)政府和醫(yī)學(xué)界同樣很重視生活方式干預(yù)的治療價(jià)值，如《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》明確規(guī)定，運(yùn)動(dòng)和飲食等單純生活方式干預(yù)是血糖控制的首選方法，“生活方式干預(yù)是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病治療的始終” [42]。由此可以看到，健康醫(yī)學(xué)在疾病治療手段上形成了“三足鼎立”——藥物、手術(shù)刀、生活方式干預(yù)。

4 小結(jié)：凡是過往，皆為序章

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在科學(xué)技術(shù)的推動(dòng)下正在出現(xiàn)新的發(fā)展趨勢(shì)。從以上的分析可以看到主要表現(xiàn)在三個(gè)方面。首先，系統(tǒng)生物學(xué)的形成和發(fā)展改變了基于還原論的“碎片化”和“簡(jiǎn)單化”的生命觀，使得人們從生命復(fù)雜系統(tǒng)的角度去重新認(rèn)識(shí)生命的生理和病理活動(dòng)。其次，在系統(tǒng)生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)的共同推動(dòng)下，人們從關(guān)注疾病發(fā)生發(fā)展的分子細(xì)胞機(jī)制轉(zhuǎn)變成關(guān)注個(gè)體在分子層面的差異和共性。最重要的是，對(duì)健康的維護(hù)不再局限于臨床診斷和治療，而是對(duì)生命從正常到異常到臨床的全過程監(jiān)測(cè)，以及從營(yíng)養(yǎng)到運(yùn)動(dòng)到治療的全方位干預(yù)。人類社會(huì)迎來了一個(gè)全新的“大健康”時(shí)代。

致 謝：該文得到中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng) “多維大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的中國(guó)人群精準(zhǔn)健康研究”（XDB38020000）和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)基金“支撐主動(dòng)健康的主要技術(shù)對(duì)策的研究”（21692113400）的支持。

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（作者吳家睿，系中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員、研究組長(zhǎng)、博士生導(dǎo)師；主要研究方向是細(xì)胞活動(dòng)的蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)， 復(fù)雜疾病的系統(tǒng)生物學(xué)研究。本文首發(fā)于《生命科學(xué)》2022年第34卷第11期，原標(biāo)題《21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)的三個(gè)主要發(fā)展趨勢(shì)》。澎湃科技獲授權(quán)轉(zhuǎn)載）