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由于新病例的迅速增加，新冠病毒肺炎（COVID-19）很快引起了全球關(guān)注，病原體被鑒定為SARS-CoV-2。截至2020年4月10日，全球確診病例累計超過160萬例，死亡9.6萬余例。這些數(shù)字每天都會更新，而且預計還會進一步增加。但是到現(xiàn)在為止，對于COVID-19的免疫病理學及其治療，理解的還是很有限。

2020年4月9日，南開大學校長曹雪濤院士在 Nature Reviews Immunology 雜志（IF=44）在線發(fā)表題為：COVID-19: immunopathology and its implications for therapy 的評論文章。

該文章系統(tǒng)總結(jié)了SARS-CoV-2產(chǎn)生的免疫學反應(yīng)及潛在的治療方法，這對于進一步認清SARS-CoV-2的致病機制提供了很好的參考作用，同時對于更好的控制COVID-19指引了方向。

COVID-19是由嚴重的急性呼吸綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的一種新出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，最近已成為大流行病。大多數(shù)COVID-19患者表現(xiàn)出輕度至中度癥狀，但約15％進展為嚴重的肺炎，約5％最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），敗血性休克和/或多器官功能衰竭。臨床治療的主要內(nèi)容包括對癥管理和氧氣治療，并為呼吸衰竭患者提供機械通氣。盡管正在積極測試包括核苷酸類似物remdesivir在內(nèi)的幾種抗病毒藥物，但尚未專門批準將其用于COVID-19。除了直接針對病毒或阻斷病毒進入的疫苗開發(fā)和方法外，解決感染的免疫病理學問題的治療也成為主要關(guān)注點。

SARS-CoV-2感染可激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。但是，不受控制的炎性先天反應(yīng)和受損的適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能導致局部和全身有害的組織損傷。在嚴重COVID-19的患者中，淋巴細胞減少癥是一個常見特征，CD4 + T細胞，CD8 + T細胞，B細胞和自然殺傷（NK）細胞數(shù)量急劇減少，以及單核細胞，嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的百分比急劇下降。中性粒細胞計數(shù)和中性粒細胞與淋巴細胞之比的增加通常表明疾病嚴重程度較高，臨床預后較差。此外，COVID-19患者的細胞毒性淋巴細胞（包括NK細胞和CD8 + T細胞）上的耗盡標記（例如NKG2A）被上調(diào)。在康復或恢復期的患者中，CD4 + T細胞，CD8 + T細胞，B細胞和NK細胞的數(shù)量以及細胞毒性淋巴細胞衰竭的標志正常化。此外，可以檢測到SARS-CoV-2-特異性抗體。

含有中和抗體的恢復性血漿已用于治療少數(shù)重癥患者，初步結(jié)果顯示，在5名發(fā)展為ARDS的COVID-19危重患者中，其臨床癥狀顯著改善。通過高通量平臺，例如來自康復期患者的B細胞的大規(guī)模單細胞RNA測序（富集產(chǎn)生針對SARS-CoV-2刺突蛋白的抗體的B細胞），已可以鑒定SARS -CoV-2特異性中和抗體。

結(jié)合基于RT-PCR的檢測，對患者SARS-CoV-2特異性IgM和IgG的檢測為疾病診斷提供了基礎(chǔ)。然而，兩項分別基于222例和173例COVID-19的分析的研究報告說，患有嚴重疾病的患者常常具有更高的IgG反應(yīng)和更高的總抗體滴度，這與更差的預后相關(guān)。這暗示了SARS-CoV-2感染可能的抗體依賴性增強。

大多數(shù)患有嚴重COVID-19的患者表現(xiàn)出血清促炎細胞因子水平顯著升高，包括IL-6和IL-1β以及IL-2，IL-8，IL-17，G-CSF，GM-CSF，IP10 ，MCP1，MIP1α（也稱為CCL3）和TNF，特征為細胞因子風暴。另外，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和D-二聚體異常高。高水平的促炎性細胞因子可能導致心臟，肝臟和腎臟的休克和組織損傷，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它們還介導廣泛的肺部病理，導致嗜中性粒細胞和巨噬細胞大量浸潤，彌漫性肺泡損傷。

許多研究已經(jīng)嘗試了抑制炎癥反應(yīng)的策略。在患有嚴重肺炎和ARDS的嚴重COVID-19患者中，發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高是不良預后的穩(wěn)定指標。一項使用IL-6受體靶向單克隆抗體（mAb）托珠單抗的臨床試驗（ChiCTR2000029765）：報告了在中國安徽治療的21例嚴重COVID-19患者的發(fā)燒快速控制和呼吸功能的改善。所有患者，包括兩名重病患者，均已康復并已出院。這項令人鼓舞的臨床試驗表明，針對其他促炎細胞因子的中和單克隆抗體也可能有用，其潛在靶標包括IL-1，IL-17及其各自的受體。此外，其下游信號傳導成分的小分子抑制劑有望阻止細胞因子風暴相關(guān)的免疫病理學。希望這些方法將被批準用于臨床試驗，以使患者受益。

緩解COVID-19相關(guān)免疫病理的另一種方法涉及間充質(zhì)干細胞（MSC），其發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用，可以修復肺上皮細胞損傷并促進肺泡液清除。受到臨床前和臨床研究的鼓舞，這些研究證實了它們在非COVID-19相關(guān)疾病中的安全性和有效性，目前已在中國啟動了以MSC為基礎(chǔ)治療重癥COVID-19的臨床試驗，目前正在進行兩項試驗。

為了進一步幫助我們對抗COVID-19，需要為罹患ARDS或多器官功能衰竭的高風險患者識別預后生物標志物。年齡（50歲以上）已成為嚴重疾病的一個獨立危險因素，這引發(fā)了人們對在該人群中產(chǎn)生有效疫苗誘導有效細胞和體液反應(yīng)的可行性的擔憂。此外，似乎患有COVID-19和高血壓或糖尿病的患者更容易患上嚴重疾病。描述這些慢性疾病導致疾病惡化的機制，以及更好地理解SARS-COV-2免疫逃逸機制，可能為嚴重病例的臨床治療提供線索。

至關(guān)重要的是，在全球范圍內(nèi)推薦成功的針對嚴重病例的標準化治療方案，以應(yīng)對COVID-19大流行。抗炎藥和抗病毒藥的聯(lián)合使用可能比單獨使用任何一種方式更有效。基于抑制SARS-CoV-2復制并阻止SARS-CoV-2感染誘導的促炎性細胞因子產(chǎn)生的體外證據(jù)，中藥已顯示出臨床療效（鐘南山，個人交流）。

到目前為止，可能會影響治療結(jié)果的另一項尚未充分研究的致病因素涉及壓力誘發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫串擾疾病。眾所周知，在對病毒感染的天然免疫反應(yīng)的背景下釋放的細胞因子可以誘導神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放糖皮質(zhì)激素和其他肽，從而削弱免疫反應(yīng)。已從呼吸道，糞便和尿液樣本中分離出傳染性SARS-CoV-2病毒顆粒。SARS-CoV-2是否可以感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進炎癥誘導的病理性神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)的釋放，從而影響呼吸功能和ARDS發(fā)病機理，值得進一步研究。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3

本文來源：iNature