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章魚胺（Octopamine, OA）是無脊椎動(dòng)物中關(guān)鍵的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能類似于脊椎動(dòng)物中的去甲腎上腺素（Norepinephrine）。它參與了多種生理功能，包括打斗、產(chǎn)卵和聯(lián)想學(xué)習(xí)等。然而，關(guān)于OA在聯(lián)想學(xué)習(xí)中的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化及其具體作用機(jī)理，還有許多未解之謎有待進(jìn)一步解析。

2024年6月11日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍教授實(shí)驗(yàn)室在National Science Review雜志正式發(fā)表了題為“An octopamine-specific GRAB sensor reveals a monoamine relay circuitry that boosts aversive learning”的研究論文。該研究靈活運(yùn)用GRAB探針策略（GPCR-Activation Based Sensor），開發(fā)了能夠特異性檢測(cè)OA的熒光探針GRABOA1.0（簡(jiǎn)稱OA1.0），并構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因果蠅，進(jìn)一步利用該探針揭示了OA在果蠅厭惡性學(xué)習(xí)（aversive learning）中的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化以及其扮演的重要角色。此外，來自加州大學(xué)伯克利分校的Dr. Yvette E Fisher為該文撰寫了Research Highlight（題為Octopamine enhances learning，2024年5月30日在線發(fā)表），評(píng)價(jià)該研究“generated an extremely useful new sensor and clarified how octopamine and dopamine signaling interact to shape aversive learning”。

通過使用GRAB策略開發(fā)的OA1.0探針是一種高度選擇性的基因編碼熒光探針，能夠以高靈敏度和時(shí)間-空間分辨率檢測(cè)OA的釋放。由于OA和另一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)酪胺（Tyramine, TA）在結(jié)構(gòu)上的差異僅為一個(gè)羥基，傳統(tǒng)的活體檢測(cè)方法通常難以區(qū)分它們。幸運(yùn)的是，OA熒光探針對(duì)OA表現(xiàn)出較高的分子選擇性。利用OA1.0，團(tuán)隊(duì)首次對(duì)果蠅學(xué)習(xí)記憶中心蘑菇體（Mushroom body，MB）在厭惡性學(xué)習(xí)過程中OA釋放的時(shí)空動(dòng)態(tài)進(jìn)行了首次檢測(cè)，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)OA的釋放依賴于MB中KC細(xì)胞（Kenyon cells）釋放的乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）。

結(jié)合實(shí)驗(yàn)室前期開發(fā)的多巴胺（Dopamine, DA）探針和ACh探針，該研究發(fā)現(xiàn)OA通過作用于多巴胺能神經(jīng)元上Octβ1R受體增強(qiáng)非條件刺激引起的DA的釋放，從而增強(qiáng)突觸可塑性變化，促進(jìn)厭惡性學(xué)習(xí)。綜上所述，該研究不僅開發(fā)了新型OA熒光探針，還解析了OA影響DA信號(hào)從而調(diào)控厭惡性學(xué)習(xí)的分子機(jī)理，提供了關(guān)于OA和DA之間相互作用的全新見解，為理解復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)交互作用提供了新的框架。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院呂明月博士（現(xiàn)為中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所助理研究員）為本文第一作者，李毓龍為通訊作者，李毓龍課題組蔡儒儀、張任子墨、夏西聚、李雪霖博士、王藝潘、王歡博士、曾健智博士等對(duì)文章作出了重要貢獻(xiàn)。該工作得到了北京師范大學(xué)毛蘭群課題組的通力合作。研究得到了膜生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科委、生命醫(yī)學(xué)峰基金、宋晨楓與高欣欣公益基金會(huì)和新基石科學(xué)基金會(huì)所設(shè)立的新基石研究員項(xiàng)目與科學(xué)探索獎(jiǎng)等機(jī)構(gòu)和經(jīng)費(fèi)的大力支持。