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絲狀真菌在青霉素等藥物生產(chǎn)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，然而，絲狀真菌的合成生物學(xué)研究仍處于起始階段。主要原因是缺乏對于代謝產(chǎn)物產(chǎn)生邏輯的理解以及相應(yīng)的開發(fā)方法。定量測量多細(xì)胞物種（如絲狀真菌）的基因時(shí)序表達(dá)非常困難，絲狀真菌合成生物學(xué)系統(tǒng)的開發(fā)和代謝產(chǎn)物的精確控制仍是一個(gè)相對新興的研究領(lǐng)域。

2024年10月27日，中國科學(xué)院微生物研究所尹文兵研究團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)定量生物學(xué)中心羅春雄研究團(tuán)隊(duì)合作在Advanced Science在線發(fā)表題為“Quantitative Characterization of Gene Regulatory Circuits Associated with Fungal Secondary Metabolism to Discover Novel Natural Products”的研究論文，報(bào)道了一種創(chuàng)新、高度準(zhǔn)確和可靠的絲狀真菌調(diào)控基因的定量表征與應(yīng)用方法。該方法基于微流控平臺(tái)的定制化創(chuàng)新、數(shù)學(xué)模型的整合以及多細(xì)胞絲狀真菌的單細(xì)胞化控制。利用這一方法，不僅克服了多細(xì)胞絲狀真菌基因表達(dá)定量的難題，而且實(shí)現(xiàn)了真菌重要代謝產(chǎn)物柄曲霉毒素和黑色素基因調(diào)控回路（gene regulatory circuits, GRC）的動(dòng)態(tài)定量表征。該方法能夠很好的應(yīng)用于藥物的控制生產(chǎn)，如免疫抑制劑霉酚酸（mycophenolic acid）和殺蟲藥物白僵菌素（beauvericin）的合成。而且還通過定量表征的元件，重構(gòu)超過10個(gè)合成基因的多硫代二酮哌嗪類化合物的基因簇，成功獲得新穎天然產(chǎn)物。

中國科學(xué)院微生物研究研究所徐新然助理研究員、北京大學(xué)物理學(xué)院孫燕紅博士和中國科學(xué)院微生物研究所張安心博士研究生為論文共同第一作者，中國科學(xué)院微生物研究所尹文兵研究員和北京大學(xué)羅春雄教授為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中國科學(xué)院等相關(guān)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

圖1 基因調(diào)控回路的選擇、定量和應(yīng)用